第二节　同种异型移植排斥反应的类型及其效应机制 (Allograft Rejection Types and Mechanisms)

同种异型移植排斥反应包括宿主抗移植物反应(host versus graft reaction，HVGR)和移植物抗宿主反应(graft versus host reaction，GVHR)。

一、宿主抗移植物反应

受者体内致敏的T淋巴细胞或抗体针对供者移植抗原发生免疫应答，攻击移植物的反应称为宿主抗移植物反应。根据其排斥反应发生的时间、强度及其机制可分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应。

1.超急性排斥反应

超急性排斥反应(hyperacute rejection)是指移植物与宿主建立血液循环之后数分钟至数小时内发生的排斥反应，主要由体液免疫所介导。其发生机制为受者体内预先存在能与供者同种异型抗原特异性结合的抗体。移植术后，受者体内预存抗体与移植物细胞表面相应抗原结合，激活补体系统，导致移植物血管通透性增强、出血、水肿、血小板聚集，血管内发生凝血、血栓形成。继而移植器官出现缺血、变性、急性坏死。

超急性排斥反应常见于供受者ABO血型不符或受者术前经历多次输血、多次妊娠、长期血透或再次移植等原因导致体内产生抗移植物抗体的个体。

2.急性排斥反应

急性排斥反应(acute rejection)多发生于移植后1周至3个月内，是同种异型组织器官移植术后最常见的排斥反应。急性排斥反应出现的早晚、轻重与供受者之间组织相容性抗原的差异程度、免疫抑制剂的使用及受者免疫功能关系密切。急性排斥反应以细胞参与的免疫反应为主，CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、单核吞噬细胞系统、NK细胞等参与该过程。

急性排斥反应主要表现为急性间质炎和急性血管炎，其效应机制为：

(1)急性间质炎　移植物APC表面携带同种异型抗原，移植术后，供者APC随着血液或淋巴循环进入淋巴组织，激活受者CD4⁺T细胞。部分CD4⁺T细胞转化为Th1细胞介导迟发型超敏反应，并活化炎症细胞，导致移植物间质细胞损伤；部分CD4⁺T细胞活化之后辅助受者CD8⁺T细胞活化，使之转化为CD8⁺CTL细胞，直接杀伤表达同种异型MHCⅠ类分子移植物的组织细胞(包括间质细胞与血管内皮细胞)。

(2)急性血管炎　抗MHC分子抗体和抗血管内皮细胞抗体结合移植物组织细胞表面抗原，激活补体系统，导致血管内皮细胞损伤。

急性间质炎损伤主要诱导移植组织内炎症细胞浸润，破坏其正常组织结构，引起移植物实质性病变。急性血管炎主要导致血管内皮细胞损伤，引起移植组织毛细血管通透性增加，局部血小板聚集、栓塞，促进炎症细胞的黏附与浸润。

3.慢性排斥反应

慢性排斥反应(chronic rejection)多发生于移植术后数月，甚至数年，病程缓慢，常由反复发作的急性排斥反应所造成，临床表现以间质炎症细胞浸润，血管内皮细胞损伤，纤维组织增生，小动脉阻塞，移植组织退行性病变为特征。

慢性排斥反应的发生机制尚不完全清楚，目前大多数观点认为其机制涉及免疫学和非免疫学损伤两个方面的因素。

(1)免疫学因素　急性排斥反应反复发作可能是导致慢性排斥反应组织损伤的主要原因。例如T_DTH细胞介导迟发型超敏反应，特异性抗体通过激活补体及ADCC效应损伤血管内皮细胞，炎症细胞分泌炎症因子诱导血管平滑肌增生、动脉硬化等。

(2)非免疫学因素　多种非免疫学因素影响慢性排斥反应的发生。例如：缺血-再灌注损伤、免疫移植药物的毒副作用、慢性巨细胞病毒感染等。

二、移植物抗宿主反应

若供者移植物中存在大量免疫细胞，则这些免疫细胞可针对受者移植抗原发生免疫应答，从而诱发针对受者的排斥反应，称为GVHR。移植物抗宿主反应常见于骨髓移植术或胸腺、小肠等富含淋巴细胞的组织器官的移植，个别个体接受大量输血时也可发生。移植物抗宿主反应的诱导因素包括：①供受者之间组织相容性差，除了主要组织相容性抗原不符外，mMHC不符也可导致GVHR的发生。②移植物中含有大量的免疫活性细胞，尤其是成熟T淋巴细胞。③受者免疫功能状态低下，无法清除移植物中的淋巴细胞。

急性GVHR主要引起皮肤、肝脏、肠道等器官上皮细胞坏死为特征，临床表现以皮疹、黄疸、腹泻为主。慢性GVHR通常以器官萎缩纤维化，器官功能丧失为主要表现。

GVHR效应机制主要是由供者CD4⁺T识别受者主要组织相容性抗原后被活化，产生IL-2、IFN-γ等细胞因子，通过激活CTL、Mφ、NK等免疫细胞，直接或间接杀伤宿主细胞。

三、免疫赦免区

机体中某些特殊的解剖部位接受同种或异种移植后不发生或仅发生轻微的排斥反应，该组织部位称为免疫赦免区(immunologically privileged site)。包括角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、内分泌腺等。免疫赦免区不易发生排斥反应，其机制可能为：①这些组织部位与血液循环、淋巴循环相对隔绝，淋巴细胞与抗体不易进入，因此该组织部位的抗原成分难以诱导免疫应答的发生。②某些组织如软骨组织，其抗原性较弱，不易诱导排斥反应。③某些组织部位的基质细胞高表达FasL。进入该组织部位的活化T细胞易通过Fas/FasL途径被诱导凋亡，从而使得排斥反应难以发生。