第一节　原发性免疫缺陷病(Primary Immunodeficiency Disease)

PIDD是由于免疫系统遗传缺陷或先天发育缺陷而导致的免疫功能不全。PIDD多见于婴幼儿，是一种罕见疾病，发病率约1/100000。根据所累及的免疫组分的不同，PIDD可分为体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷(T、B细胞联合免疫缺陷)、吞噬细胞功能缺陷和补体缺陷。PIDD患者约50%为体液免疫缺陷，18%为细胞免疫缺陷，20%为联合免疫缺陷，10%为吞噬细胞功能缺陷，2%为补体缺陷。各种PIDD及其可能发生机制、缺陷基因位点见表18-1。

表18-1　原发性免疫缺陷病及其发病机制

续表

一、原发性B细胞缺陷

原发性B细胞缺陷病是由于B细胞发育、活化、分化或增殖障碍而导致的抗体的合成或分泌缺陷。原发性B细胞缺陷可分为三种类型：各类免疫球蛋白全部极度降低或缺失，如性联无丙种球蛋白血症；某类或某亚类免疫球蛋白选择性缺失，如选择性IgA缺陷症；免疫球蛋白类别失衡，如X性联高IgM血症。

1.性联无丙种球蛋白血症

性联无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)又称为Bruton病，是由Bruton于1952年首次报道而得名，属X连锁隐性遗传，是最常见的先天性B细胞缺陷病。

XLA的发病机制是由位于X染色体前臂的Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，Btk)基因缺陷所导致。Btk表达于所有B细胞表面，与促前B细胞发育分化的信号传导有关，该酶的缺乏可使B细胞的发育分化信号受阻而停滞于前B细胞阶段，因此患儿血液中缺乏发育成熟的B淋巴细胞。

临床上，6～9个月的患儿因自母体获得的IgG基本降解与消耗从而表现出相应的临床症状。该病的主要特征是患者反复出现化脓性细菌感染，有时可伴有自身免疫疾病的发生。血液和血清学检查显示，患者血清中免疫球蛋白水平极低，IgG＜2g/L，血液中缺乏成熟B细胞但T细胞数量及功能均正常，骨髓中前B细胞群数目无异常。患者淋巴组织中皮质浅层无生发中心形成，髓质中缺乏浆细胞，其他外周免疫器官中也缺乏浆细胞。

2.选择性免疫球蛋白缺陷

选择性Ig缺陷在临床上较为常见，预后较好。其中，以选择性IgA缺陷最为常见，其发病机制可能为，患者表达膜性IgA的B细胞成熟障碍，不能有效分泌IgA。临床表现为，患者血清IgA水平很低，＜50mg/L，分泌型IgA含量也很低。大多数患者可无临床症状，或仅表现为轻度呼吸道或胃肠道的慢性感染，少数病例可伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。

普通变化型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)是一种与选择性Ig缺陷相类似的疾病，表现为IgA和IgG亚类缺陷，患者反复发作呼吸道和消化道细菌感染，部分病人常伴有慢性肉芽肿和自身免疫病。其发病机制可能与B细胞Ig基因转录障碍有关。

3.X-性联高IgM综合征

X-性联高IgM综合征(X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome，XHM)多见于男性患者，是一种血清IgM含量增高(可高达10g/L)，而IgG和IgA水平低下的疾病。该疾病的发生机制是由于患者T细胞X染色体上的CD40L基因突变或缺失，使Th细胞不能有效表达CD40L，导致B细胞活化的协同信号受阻。B细胞不能完全活化增殖，Ig类别转换障碍，因此，B细胞只能产生IgM，而IgA、IgG、IgE类抗体产生缺陷，机体对胞外菌感染防御能力降低，临床上多表现为反复发作的化脓性感染。

二、原发性T细胞缺陷病

原发性T细胞缺陷病患者，细胞免疫功能低下，临床表现为对病毒、真菌易感性增高，胞内微生物寄生，感染不易控制，肿瘤发生率增高。一般单独T细胞缺陷病比较少见，T细胞缺陷则其辅助体液免疫功能相应发生障碍，因此，患者大多伴有B细胞免疫功能异常，产生联合免疫缺陷。

1.先天性胸腺发育不全

先天性胸腺发育不全又称为DiGeorge综合征，是由于妊娠早期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊神经嵴发育障碍，导致胸腺、甲状旁腺、主动脉弓和面部器官发育不全。由于患者胸腺发育不全，T细胞发育分化发生障碍。表现为：细胞免疫功能缺陷，患者好发病毒、真菌、原虫感染，胞内病原体寄生；患者若接种卡介苗、牛痘、麻疹等减毒活疫苗可致全身感染，甚至死亡；对移植物不产生排斥反应。应用胚胎胸腺移植有一定的疗效。

2.T细胞信号转导缺陷

T细胞信号转导缺陷是T细胞膜分子及胞内信号转导分子表达异常或缺失所导致的一类免疫缺陷病。T细胞膜分子是T细胞发育分化、执行免疫功能的物质基础，由于膜分子和信号转导分子异常，T细胞识别抗原、转导抗原信号发生障碍，免疫功能受阻，患者出现细胞免疫缺陷的一系列症状。如CD3γ链缺陷可导致TCR-CD3复合物水平降低，抗原信号无法有效转导；CD3分子γ、ε、ζ链缺失可导致胞内信号传导受阻，T细胞活化障碍；ZAP-70缺陷可导致CD8⁺T细胞发育受阻而缺失，而CD4⁺T细胞数目正常。

三、联合免疫缺陷病

联合免疫缺陷病(combined immunodeficiency disease，CID)是指T、B细胞均缺陷而导致的细胞免疫功能和体液免疫功能联合缺陷，包括多种疾病，病因各异。临床特征表现为：免疫细胞数目减少；严重、持久的病毒及机会性感染反复发作；接种麻疹、牛痘、BCG等减毒活疫苗，可诱发严重的全身性感染而致死；患者多因感染在1～2岁内死亡。

1.重症联合免疫缺陷病

重症联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease，SICD)是由T、B细胞发育障碍所导致的一组疾病。包括常染色体和性联染色体隐性遗传两种类型。

(1)性联重症联合免疫缺陷病(X-linked SCID，XSCID)XSCID为性染色体隐性遗传缺陷，临床上最为常见，约占SCID的50%。其发病机制是IL-2受体γ链基因发生突变，而IL-2受体γ链不仅组成IL-2R，也是IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R的共有亚单位，又称为γc链。而IL-2、IL-4和IL-7是T、B细胞发育过程中参与信号转导和调控分化最为关键的几类细胞因子。因此，IL-2Rγ链基因突变必将导致T、B细胞发育分化障碍。

(2)常染色体隐性遗传缺陷病大多数常染色体遗传的SCID由腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleotide phosphorylase，PNP)基因缺陷所致。ADA基因位于第2号染色体，PNP基因位于第4号染色体。ADA和PNP基因缺陷导致相应两类酶缺乏，核苷酸代谢产物dATP和dGTP分解障碍、大量蓄积，抑制核糖核苷酸还原酶，影响T、B淋巴细胞DNA的合成与复制，尤其是对早期淋巴细胞有毒性作用，从而抑制淋巴细胞的成熟和分化，造成T、B细胞的联合缺陷。

另外，MHCⅠ/Ⅱ类分子缺陷所导致的SCID也属于常染色体隐性遗传，这类疾病并非因MHC基因缺陷所致，而是因为决定MHC基因表达的调控分子的基因缺陷所引起。其中MHCⅠ类分子缺乏症是由于淋巴细胞TAP基因发生突变，不能将内源性抗原肽转运入内质网中，影响抗原肽与MHCⅠ类分子的结合，而空载的MHCⅠ在淋巴细胞膜表面很不稳定，缺乏MHCⅠ类分子表达的T细胞在胸腺阳性选择阶段发育受阻，致使外周CD8⁺T细胞数目和功能障碍。患者常表现为慢性呼吸道病毒感染。

MHCⅡ类分子缺乏症也称为裸淋巴细胞综合征(bare lymphocyte syndrome)，是由于Ⅱ类反式活化子(CⅡTA)等基因缺陷，影响MHCⅡ类基因的活化与转录，导致免疫细胞MHCⅡ类分子表达缺陷。其中，胸腺基质细胞MHCⅡ表达缺陷则影响CD4⁺T细胞阳性选择，发育障碍，使得外周CD4⁺T数量减少；APC表面MHCⅡ表达缺陷则其提呈抗原功能发生障碍，不能有效启动免疫应答。MHCⅡ类分子缺乏症患者，组织细胞MHCⅠ类分子表达正常，外周CD8⁺T细胞发育和B细胞数目正常，临床表现为迟发型超敏反应和对TD-Ag的体液免疫应答缺陷，对各类病原体易感。

2.毛细血管扩张性共济失调综合征

毛细血管扩张性共济失调综合征(ataxia telangiectasia syndrome，AT)属常染色体隐性遗传，其发病机制可能为DNA修复缺陷，特别是TCR基因和编码Ig重链的基因异常。临床特点是以进行性小脑共济失调，眼结膜、面部皮肤毛细血管扩张，反复的上呼吸道感染。患者对电离辐射极为敏感，容易并发恶性肿瘤。因DNA修复机制缺陷，患者淋巴细胞染色体断裂，外周血中T细胞数目和功能下降，IgA、IgG2、IgG4缺乏，体液免疫和细胞免疫功能减弱。

3.伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病

伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病又称为Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)，属性连锁隐性遗传。WAS是由于位于性染色体上编码WAS蛋白(WASP)的基因缺陷所致。WASP表达于淋巴细胞和血小板表面，能调节细胞的骨架组成，在T、B细胞协同效应中发挥重要作用。WASP基因缺陷则使T、B淋巴细胞和血小板受累，临床表现为湿疹、血小板减少和易发化脓细菌感染为特征，可伴发自身免疫疾病和恶性肿瘤。

四、补体系统缺陷病

补体缺陷病属最少见的原发性免疫缺陷病，多为常染色体隐性遗传，少数为显性遗传。补体固有成分、补体调节蛋白或补体受体中任一成分的缺陷都可以诱发此类疾病。

1.补体固有成分缺陷

补体两条激活途径的固有成分C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P因子、D因子等均可发生遗传性缺陷。如C3因子缺陷一般导致反复化脓性细菌感染；C4、C2缺陷则可导致免疫复合物病的发生，如肾小球肾炎、类风湿性关节炎等。

2.补体调节蛋白缺陷

C1-INH缺陷为最常见的补体缺陷病，属染色体显性遗传。C1-INH主要与C1r、C1s结合，控制C2的裂解。而C1-INH缺陷可导致C2裂解失控，C2a产生过多，导致遗传性血管神经性水肿，患者血管通透性增加，出现反复发作的皮肤黏膜水肿，若会厌水肿则会导致窒息死亡。

衰变加速因子(DAF)和CD59缺陷可导致阵发性夜间血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)。DAF和CD59通过糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚着于细胞膜表面，发挥调控作用保护机体细胞免受MAC的攻击。而PNH患者因N-乙酰葡糖氨转移酶编码基因PIG-A发生突变，不能合成GPI锚，红细胞因缺乏DAF和CD59的调控保护而受MAC的攻击，发生溶血。

3.补体受体缺陷

红细胞或吞噬细胞表面CR1表达缺陷，其清除免疫复合物的能力减弱，可导致某些自身免疫疾病的发生，如SLE。

五、吞噬细胞缺陷病

吞噬细胞缺陷病包括吞噬细胞数目减少和功能异常两种类型的缺陷。临床表现为反复化脓性细菌或真菌感染。

1.原发性粒细胞减少症

原发性粒细胞减少症患者外周血嗜中性粒细胞严重缺乏，其致病机制可能是遗传因素或基因突变，髓样干细胞发育分化障碍而导致外周血嗜中粒细胞数目降低。患者常出现严重咽炎，甚至可因败血症致死。

2.吞噬细胞功能缺陷

(1)慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD)此病的发病机制是由于编码还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶系统的基因缺陷，吞噬细胞发挥呼吸爆发效应时摄入的O₂不能被有效地转化为超氧阴离子、过氧化氢及单态氧离子，细胞氧化降解病原体的功能减弱，吞噬入胞内的细菌不但不能被完全消化，反而在吞噬细胞内寄生、繁殖，并随着血流游走播散，造成其他组织的相继感染。持续的慢性感染刺激CD4⁺T细胞，形成肉芽肿。患者表现为反复发作的慢性化脓性感染，淋巴结、脾脏、肝脏、骨髓等组织中出现化脓性肉芽肿。

(2)白细胞黏附缺陷(leukocyte adhesion deficiency，LAD)LAD为常染色体隐性遗传，包括LAD-1和LAD-2两种类型。LAD-1是由于CD18基因突变，使嗜中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等表达的CD18分子缺陷。而CD18分子是LFA-1、Mac-1/CR3等整合素分子的共同亚单位，CD18分子表达缺陷导致吞噬细胞趋化、黏附、吞噬作用发生障碍。LAD-2是由于参与SLe^X合成的某种岩藻糖转移酶基因突变，SLe^X生成障碍，白细胞与血管内皮的黏附作用受阻。LAD患者临床以反复细菌或真菌感染为主要表现。