第二节　抗病毒感染的免疫(Immunity against Viral Infection)

病毒感染机体后，与其他微生物一样，机体由固有性免疫及适应性免疫共同发挥抗病毒效应。固有性免疫在抗病毒感染的早期发挥干扰病毒复制，限制病毒扩散的作用；适应性免疫在清除感染病毒体和防止再感染方面发挥重要作用。

一、抗病毒感染的固有性免疫

在抗病毒感染的天然免疫中，宿主机体的屏障结构、吞噬细胞、补体系统等非特异性免疫机制均发挥一定作用，但干扰素和NK细胞发挥更为特殊的作用。

1.干扰素

病毒感染细胞诱生的干扰素是病毒干扰现象的主要物质基础。干扰素具有广谱的抗病毒活性。受病毒感染的细胞在病毒复制的同时，即产生和释放IFN-α、IFN-β等I型干扰素，作用于邻近的未感染细胞，与相应受体结合后，经信号传导等一系列生化过程，使细胞合成数种抗病毒蛋白。I型干扰素还能激活NK细胞，使其更有效地杀伤被病毒感染的宿主细胞。活化的NK细胞可分泌大量IFN-γ，IFN-γ除可直接抑制病毒复制外，还能有效地活化巨噬细胞而发挥免疫调节作用。

2.NK细胞

NK细胞可被病毒诱导的内源性IFN-α/β活化，介导敏感细胞的溶解。其杀伤靶细胞的机制类似于CTL，包括穿孔素、颗粒酶及Fas/FasL途径。NK细胞对靶细胞的杀伤与靶细胞膜的MHC-I类分子表达有关。病毒感染降低感染细胞MHC-I类分子的表达，正好有利于NK细胞对感染病毒的细胞发挥细胞毒作用。NK细胞还可通过产生IFN-γ、TNF及GM-CSF等多种细胞因子发挥效应。当适应性免疫形成后，NK细胞亦是抗体依赖细胞毒性(ADCC)的主要介导者之一。由于NK细胞的效应发生在适应性免疫应答建立之前，甚至可发生于病毒复制之前，因此它在机体早期抗病毒过程中具有重要作用。

3.巨噬细胞

巨噬细胞在抗病毒防御中也起一定作用。受IFN-γ和TNF活化的巨噬细胞能通过iNOS依赖途径介导抗病毒作用。巨噬细胞除了表现有直接抗病毒功能外，还具有重要的免疫调节功能。这类细胞可产生IL-12、TNF-α、IL-1α等多种免疫调节细胞因子，此外还能加工提呈病毒抗原给适应性免疫应答的T细胞，因此巨噬细胞可通过广泛的直接和间接机制发挥抗病毒免疫。

二、抗病毒感染的适应性免疫

病毒入侵机体后，在固有性免疫发挥作用的同时，亦开始了适应性免疫应答过程的启动。病毒抗原经抗原提呈细胞有效提呈后，可诱导机体产生特异性体液免疫及细胞免疫。抗体主要针对游离病毒的特异性防御，在预防病毒感染及再感染中起重要作用。T细胞则是杀伤病毒感染的靶细胞从而清除病毒最有效的手段。

1.病毒抗原的加工与提呈

由于病毒是在宿主细胞内合成的，病毒通常以内源性途径由MHC-I类分子提呈病毒抗原肽，供CD8⁺T细胞识别。而细胞外的病毒需经吞噬细胞吞饮，表达于细胞表面的病毒蛋白被内吞，经溶酶体中的酶类水解后，通过MHC-II类分子途径，向CD4⁺辅助性T细胞提呈。因此，病毒感染常能诱导较强的Tc细胞应答，并有Th细胞反应及Th细胞活化辅助体液免疫应答的发生。

2.体液免疫的抗病毒作用

病毒在细胞内复制的特点决定了体液免疫在抗病毒感染中的作用的有限性。抗体的作用主要表现在阻止病毒吸附侵入易感细胞，限制病毒在组织细胞间及经血流的播散。抗体亦可通过激活补体、调理作用、ADCC等破坏病毒感染的细胞。

一般而言，病毒基因编码的所有蛋白质均可诱导抗体的产生，但只有针对表达于病毒或受染细胞表面糖蛋白的抗体(即中和抗体)，在控制感染中才有作用。针对病毒的抗体包括IgA、IgG、IgM。不同类型的抗体在抗病毒免疫中具有不同的作用特点。

sIgA：由黏膜局部相应淋巴细胞产生，主要是阻止病毒吸附于易感黏膜细胞。sIgA一旦产生，产生sIgA的记忆性B细胞可再循环至肠道的其他部位。

IgG：是主要的抗病毒抗体。在急性感染和持续性感染中，IgG亚类可有所不同，如在HIV感染的静止期，以IgG1为主，疾病进展时，IgG1比例下降，在HBV感染时，急性阶段以IgG1和IgG2为主，发展为慢性阶段，则以IgG4为主。这一转变过程可能与活化不同的Th细胞亚群有关。

IgM：体外实验能有效中和病毒，使病毒颗粒凝集，减少感染型病毒颗粒并阻断与相应细胞受体的结合。

3.细胞免疫的抗病毒作用

细胞免疫的抗病毒作用分别由CD8⁺T细胞和CD4⁺T细胞介导。

(1)CD8⁺T细胞的作用CD8⁺T细胞识别MHC-I类分子-病毒抗原肽复合物后，在共刺激分子及一系列辅助分子的作用下，活化增殖分化成效应性杀伤性T细胞(Tc)。效应性Tc与表达有相应病毒抗原的靶细胞结合后，Tc通过释放穿孔素、颗粒酶溶解杀伤靶细胞；也可通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡；活化的Tc还可通过分泌TNF、IFN-γ等细胞因子的非杀伤方式清除病毒的感染。CTL杀伤具有特异性，对旁邻细胞无损害，在杀伤靶细胞时自身并不受损，可连续杀伤多个靶细胞，当病毒在靶细胞中复制前表达抗原，尚未装配成完整病毒体，释放于细胞外时，CTL即可识别靶细胞而加以杀伤。Tc在病毒复制前即能发挥作用，因此能阻断病毒复制，在感染的恢复中起重要作用。

(2)CD4⁺T细胞的作用CD4⁺T细胞识别抗原提呈细胞提呈的MHC-II类分子-病毒抗原肽复合物后，在辅助分子及在适应性免疫中形成的特定因素(IL-12等)作用下，活化分化为Th1细胞。活化的Th1细胞通过释放TNF、IFN-γ等细胞因子，参与巨噬细胞的募集活化而发挥抗病毒作用，释放的细胞因子还可促进Tc的增殖与分化。此外，病毒特异性的CD4⁺CTL也参与对感染病毒的宿主细胞的杀伤作用。