第一节　抗细菌感染的免疫 (Immunity against Bacterial Infection)

根据细菌的感染特点可将其分为胞外菌和胞内菌。胞外菌入侵机体时，在细胞外生长繁殖，而胞内菌则寄生于细胞内生长繁殖。机体针对这两种细菌的抗感染免疫应答各不相同。

一、抗胞外菌感染的免疫

胞外菌常通过其菌体本身或其分泌的毒素对机体造成损伤。而宿主抗胞外菌的感染，主要通过多种固有性免疫因素和适应性免疫的体液免疫应答发挥作用。

1.抗胞外菌感染的固有性免疫

(1)皮肤黏膜的屏障作用　皮肤是机体抗感染的第一道防线。主要通过机械阻挡、分泌杀菌物质、正常菌群的拮抗及黏膜局部产生的sIgA发挥抗感染作用。

(2)吞噬细胞的作用　细菌一旦突破皮肤或黏膜屏障侵入组织后，吞噬细胞即发挥主要作用。对胞外菌的吞噬杀灭，首先依靠嗜中性粒细胞发挥作用。在细菌黏附与侵入过程中，由宿主细胞产生的趋化性细胞因子可使嗜中性粒细胞聚集到炎症部位，构成机体抗细菌感染的前线。在一般情况下，细菌可被吞噬消灭，只有毒力强、数量多的细菌才能进入血液或其他器官，由血液、肝、脾等处的吞噬细胞继续进行吞噬和杀灭。在感染的初期，吞噬细胞一般通过表面吞噬(吞噬细胞表面的模式识别受体识别病原体相关分子模式)发挥作用。当补体激活或抗体产生后，还可通过调理作用发挥更强的吞噬杀伤作用。单核细胞和巨噬细胞在感染的早期也参与对胞外菌的识别、捕获、摄入和杀伤作用。虽因其缺乏存在于嗜中性粒细胞内的一些杀菌系统，吞噬杀伤胞外菌的能力虽不及嗜中性粒细胞，但它们在吞噬胞外菌的过程中能产生和释放TNF、IL-1、IL-6和IL-8等多种细胞因子，有助于推动后续的炎症反应对胞外菌的进一步清除，并且能同时启动适应性免疫应答过程。

(3)补体的作用　补体系统是抗胞外菌感染的重要因素之一，补体可通过直接溶菌和调理作用，促进吞噬细胞摄入、杀灭细菌，也可通过补体激活过程中产生的趋化因子引起炎症反应，促进病原菌的清除。在感染的早期，细菌一旦进入机体，细菌细胞壁的成分(如G^－菌细胞壁的脂多糖、G⁺菌细胞壁中的肽聚糖)可通过旁路途径激活补体；稍后，当入侵机体的细菌被单核吞噬细胞吞噬时，可诱导产生TNF-α、IL-1和IL-6等炎性细胞因子，引起机体的急性期反应，诱导肝细胞产生急性期蛋白(如C反应蛋白、甘露聚糖结合凝集素)，则可通过凝集素途径激活补体；当特异性抗体产生后，特异性IgM或IgG与相应细菌结合又可激活补体的经典途径，凝聚的IgA还能激活补体的旁路途径。补体激活后一方面通过膜攻击复合物(MAC)直接发挥溶菌作用，同时补体激活过程中产生的C3b、C4b参与吞噬细胞的调理作用，加强吞噬细胞的吞噬杀菌效应。

2.抗胞外菌感染的适应性免疫

如上所述，病原体感染机体之后，首先遇到机体的多种固有性免疫因素的抵抗，但固有性免疫作用往往难以彻底清除感染的病原菌，而感染后诱生的适应性免疫在清除病原菌方面起重要作用。其中抗体是清除许多胞外菌的关键性防御因子，其作用主要包括以下几方面：

(1)阻挡致病菌的黏附　病原菌吸附到黏膜上皮细胞是造成感染的先决条件。存在于黏膜表面的sIgA与相应病原体结合，可阻断病原菌在黏膜上皮细胞表面的黏附，在黏膜局部抗细菌感染中发挥重要作用。

(2)激活补体　在感染过程中，机体产生的IgG或IgM抗体与相应细菌结合，激活补体经典途径，形成攻膜复合物，导致细菌溶解；在补体激活过程中产生的C3b、C4b能促进吞噬细胞的吞噬杀菌作用。

(3)调理吞噬作用　无荚膜的细菌易被吞噬细胞吞噬杀灭，而有荚膜的细菌则需IgG抗体的参与。IgG通过吞噬细胞表面的Fc受体与嗜中性粒细胞、巨噬细胞结合，其Fab段与相应的细菌结合，通过IgG的“桥联”作用促进吞噬细胞对细菌的吞噬。

(4)中和作用　抗毒素抗体与外毒素结合后可封闭外毒素的毒性部位或阻止其吸附于敏感细胞，所形成的免疫复合物最终为吞噬细胞吞噬清除。

二、抗胞内菌感染的免疫

胞内菌入侵宿主后，大部分时间寄生于宿主细胞内生长繁殖，抗体和补体难以发挥作用，而参与固有性免疫的未激活的吞噬细胞只能吞噬胞内菌，却难以将其杀灭。故机体抗胞内菌感染的免疫主要以细胞免疫为主。

1.抗胞内菌感染的固有性免疫

(1)吞噬细胞胞内菌一旦入侵机体，首先是嗜中性粒细胞进行吞噬。嗜中性粒细胞具有杀伤多种胞内菌的能力，尤其在早期炎症反应中能减少细菌负荷。然而，嗜中性粒细胞寿命短暂，且胞内菌主要躲藏在某些细胞内，不易与嗜中性粒细胞接触，故嗜中性粒细胞对付胞内菌引起的慢性感染作用不大。大多数胞内菌进入机体后被单核-吞噬细胞吞入。静止状态未被活化的单核-吞噬细胞杀菌能力微弱，难以将其杀死。但单核-吞噬细胞在识别吞噬细菌的同时可被初步激活，总会有少数胞内菌被杀死，此时的单核-吞噬细胞则可作为抗原提呈细胞，向T细胞提呈该菌被处理过的抗原肽，使T细胞活化产生多种细胞因子(如INFγ、TNF-α)，进一步激活单核-吞噬细胞，导致活性氧、活性氮等中间物释放，产生强大的杀菌作用。使活化巨噬细胞成为杀灭胞内菌的主要细胞之一。

(2)NK细胞胞内菌可直接活化NK细胞杀伤被感染的靶细胞，活化的巨噬细胞释放的IL-12、IFN-γ也可激活NK细胞，增强其杀伤靶细胞活性。激活的NK细胞又可通过产生细胞因子IFN-γ等进一步激活巨噬细胞，形成正反馈激活环路，增强对胞内菌的应答。因此，NK细胞是组成抗胞内菌感染的早期防线。

(3)γδ T细胞γδ T细胞在抗菌免疫中的作用虽然还未完全被揭示，但近年来有证据表明γδ T细胞在抗胞内菌免疫中有重要作用。分布于黏膜上皮组织的γδ T细胞能识别CD1分子提呈的分枝杆菌脂类抗原或被HSP65(热休克蛋白65)激活。γδ T细胞激活后，能释放IFN-γ等细胞因子，也能产生颗粒酶类样物质，以与αβ T细胞相同的方式作用于靶细胞。但γδ T细胞的活化早于αβ T细胞，因而能填补固有性免疫与适应性免疫之间的一段免疫空隙。

2.抗胞内菌感染的适应性免疫

抗胞内菌的感染主要依靠细胞免疫发挥关键作用，细胞免疫涉及CD4⁺和CD8⁺T细胞活化后的效应形式。

(1)CD4⁺T细胞胞内菌入侵机体后，多数被单核-吞噬细胞吞噬摄取，经内体和溶酶体中的蛋白酶水解成抗原肽，与自身MHC-II类分子结合形成抗原肽-MHC-II类分子复合物，向初始CD4⁺T细胞提供T细胞第一活化信号，同时T细胞膜上表达的CD28分子与单核细胞上诱导表达的B7分子结合使T细胞获得第二活化信号。CD4⁺T细胞活化后发生克隆扩增，并分化为效应性Th。感染胞内菌的Mφ能迅速产生IL-12，IL-12有利于Th0向Th1分化，Th1细胞释放IFN-γ、TNF等细胞因子，可进一步活化巨噬细胞及NK细胞，并辅助CD8⁺Tc细胞的活化，共同参与抗胞内菌的感染。

(2)CD8⁺T细胞在抗胞内菌感染过程中，CD8⁺T细胞也起着重要作用。胞内菌可经MHC-I类途径刺激CD8⁺T细胞的应答。同时CD8⁺T在Th1细胞释放的IL-2等作用下，充分活化并分化为CTL，通过穿孔素/颗粒酶途径及Fas/FasL途径杀伤胞内寄生有病原菌的靶细胞，使胞内菌失去寄居场所。靶细胞裂解后释放出的细菌，通过抗体或补体的调理作用促进巨噬细胞将其吞噬清除。近年研究发现，CTL产生的颗粒酶溶解素经穿孔素形成的孔道进入靶细胞内，可直接杀伤胞内菌而不破坏靶细胞。