第二节　自身免疫性疾病的致病因素及机制 (Pathogenesis and Mechanisms of Autoimmune Disease)

许多自身免疫性疾病的起始原因和发病机制尚不清楚。但不论何种原因使机体产生了针对自身抗原的抗体或致敏淋巴细胞时，就可以通过各种途径导致免疫炎症，使机体发生组织损伤或功能异常，表现相应的临床症状。

一、自身抗原的产生

1.隐蔽抗原的释放

由于解剖位置特殊，机体内某些抗原从胚胎期开始从未与机体免疫系统接触，称为隐蔽抗原。隐蔽抗原通常不引发自身免疫反应，这类抗原有眼晶状体、睾丸、精子和神经髓鞘磷脂碱性蛋白等。但在外伤、感染、手术等外界因素作用下，隐蔽抗原可释放出来，进入血液和淋巴液，与免疫系统接触便能诱导相应的自身免疫应答，导致自身免疫性疾病发生。例如眼球损伤后可发生交感性眼炎。

2.自身抗原的改变

多种因素可使机体自身的组织和细胞的分子结构发生改变，被机体免疫系统视为“非己”成分而发生免疫应答，导致自身免疫疾病。例如：物理因素：寒冷、高温、外伤、紫外线、电离辐射等均可使自身抗原发生改变。化学因素：某些化学药物能作为半抗原与红细胞、细胞内的组蛋白或DNA结合，使自身组织成分发生改变，导致自身抗体的产生。还有一些生物因素：如病毒感染与自身免疫的发生有密切关系。病毒诱发自身免疫性疾病的机制尚未完全清楚，可能是通过改变自身抗原的决定簇而回避了T细胞的耐受作用；也可能作为B细胞的佐剂促进自身抗体形成；或感染、灭活Ts细胞，使自身反应B细胞失去控制，产生大量自身抗体。此外，有些病毒基因可整合到宿主细胞的DNA中，从而引起体细胞变异(不能被识别)而引起自身免疫反应。

3.分子模拟

某些外来抗原与自身组织细胞有共同的或相似的抗原决定基，这些抗原进入人体后诱发的免疫应答可以针对相应的组织发生反应。例如A群β溶血性链球菌细胞壁的M蛋白与人的心肌纤维的肌膜有共同抗原，链球菌感染后，抗链球菌抗体可与心肌纤维发生交叉反应，引起损害，导致风湿性心肌炎。

4.表位扩展

抗原的表位可分成两种类型：一种是优势表位(dominant epitope)，另一种是隐蔽表位(cryptic epitope)。前者是指在初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位，后者是指在后续免疫应答中刺激免疫应答的表位。针对某一病原体的优势表位发生的免疫应答在很多情况下不足以清除该病原体。机体的免疫系统在针对某病原体进行持续性免疫应答的过程中，不断扩大识别病原体抗原表位数量的现象被称为表位扩展(epitope spreading)。表位扩展是自身免疫性疾病发生发展的一种机制。在自身免疫性疾病的进程中，机体的免疫系统不断扩大所识别的自身抗原表位的范围，因而使自身抗原不断受到新的免疫攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。

二、免疫应答及调节的异常

1.T淋巴细胞旁路活化

某些外来抗原具有与自身抗原相似或相同的B细胞表位，但具有不同的T细胞表位，当此类抗原进入机体时，可激活针对微生物抗原T细胞表位的特异性Th细胞，从而绕过原已产生耐受的Th细胞，使由于缺乏Th细胞辅助信号而处于失活状态的自身抗原特异性B细胞克隆激活，从而发生自身免疫应答。

2.多克隆激活剂

多克隆激活剂可同时激活许多种T、B细胞克隆。例如T、B细胞多克隆激活剂，T、B细胞超抗原及佐剂可激活相当数量的T、B细胞克隆，在这些被激活的克隆中，有自身抗原特异的克隆，它们对自身抗原发生免疫应答，导致自身免疫疾病。福氏完全佐剂联合自身组织匀浆或已知纯化自身抗原被广泛用于诱发实验性自身免疫性疾病的方法并获得满意结果。

3.免疫调节功能紊乱

在正常的免疫反应中，抑制性T细胞可阻断自身抗原启动活化T细胞的信号传导。抑制性T细胞的活化或辅助性T细胞活化受阻都可影响自身反应性B细胞的功能及它们产生自身抗体的潜力。免疫缺陷也可以影响免疫调节，伴发自身免疫性疾病。

三、机体因素

1.遗传因素

遗传因素在自身免疫性疾病的发病机制中起重要作用。很多自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎等均具有家族史。

有些自身免疫性疾病与HLA抗原表达的类型有联系，例如人类强直性脊柱炎与HLAB27关系密切，已有报道将HLA-B27基因转至大鼠，转基因大鼠即可诱发强直性脊柱炎。目前认为产生这种相关的可能机制有两种，一是由特定的HLA分子能更好地提呈和自身多肽相似的病原体多肽，以分子模拟的方式引发自身免疫性疾病；二是某些型别的HLA分子不能与自身抗原高亲和性结合，使其自身反应性淋巴细胞的阴性选择受阻，在一定的条件下能对自身抗原发动免疫攻击。

2.年龄与激素

临床观察老年人中自身抗体的检出率增高，在60～70岁的老年人中50%以上可以检出自身抗体。临床上还发现的自身免疫性疾病发病有性别差异，妇女自身免疫性疾病的发病率是男性的5倍，并且在生育年龄趋向于达到发病的高峰。女性和男性相比，患类风湿性关节炎的比率为4∶1，这提示性激素参与自身免疫性疾病的发生。