第四节　Ⅳ型超敏反应(Type IV Hypersensitivity)

Ⅳ型超敏反应又称迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity，DTH)，是由效应T细胞再次接触相同抗原后发生的以单个核细胞浸润为主的炎性损伤，属细胞免疫应答。细胞免疫缺陷者不发生Ⅳ型超敏反应。其特点是：发生慢，通常在接触相同抗原24～72小时后发生；T细胞介导的损伤，一般与抗体和补体无关；引起以单个核细胞(单核-巨噬细胞、淋巴细胞)浸润为主的炎症反应；个体差异小。

一、发生机制

Ⅳ型超敏反应的本质是细胞免疫为基础的组织损伤。机体初次接触抗原，由APC加工、处理成抗原肽-MHC并提呈给CD4⁺Th1细胞和CD8⁺Tc细胞，使之活化、增殖、分化为效应TC；再次接触相同抗原时，导致细胞因子释放和靶细胞杀伤，引起以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤(图15-4)。

图15-4　Ⅳ型超敏反应发生机制

1.抗原使T细胞致敏形成效应T细胞

引起Ⅳ型超敏反应的抗原主要包括病毒、胞内寄生菌(如结核杆菌、麻风杆菌)、某些寄生虫、真菌、细胞抗原(如肿瘤细胞、移植细胞)和化学物质(如药物、化妆品)。这些抗原物质经APC加工处理成抗原肽-MHCⅡ或MHCⅠ类分子复合物，分别提呈给CD4⁺Th1细胞和CD8⁺Tc细胞，使之活化并分化为效应T细胞，机体形成致敏状态。

2.效应T细胞介导炎症反应和组织损伤

致敏机体再次接触相同抗原时，效应T细胞，即CD4⁺Th1细胞和CD8⁺Tc细胞，通过识别APC或靶细胞表面抗原肽-MHCⅡ或MHCⅠ类分子复合物而被活化，在清除抗原(细胞免疫应答)的同时导致组织损伤(Ⅳ型超敏反应)。

(1)效应Th1细胞介导的炎症损伤效应Th1细胞受相同抗原再次刺激后，可大量释放IL-2、IFN-γ、TNF、IL-3、GM-CSF等细胞因子。其中IL-3、GM-CSF可促进骨髓新生成单核细胞，使巨噬细胞数目增加；IL-2可促进T细胞增殖，合成并分泌CK，加剧Ⅳ型超敏反应；TNF可使局部血管内皮细胞黏附分子表达增加，促进单核-巨噬细胞和淋巴细胞向抗原存在部位聚集；IFN-γ和TNF可使巨噬细胞活化，通过释放溶酶体酶，造成组织损伤；同时，活化的巨噬细胞进一步分泌炎症介质(IL-1、IL-6、IL-8、TNF)加重炎症反应，并造成组织损伤。

(2)效应Tc细胞介导的细胞毒作用效应Tc细胞与特异性抗原结合被活化后，通过释放穿孔素和颗粒酶等介质，使靶细胞溶解或凋亡；或通过其表面表达的FasL与靶细胞表面表达的Fas结合，导致靶细胞发生凋亡。

二、常见病例

1.传染性超敏反应

某些病原微生物在传染过程中引起以细胞免疫为基础的Ⅳ型超敏反应，称为传染性超敏反应。如胞内寄生菌(结核杆菌、麻风杆菌等)、病毒、真菌和某些寄生虫(疟原虫、弓形虫等)均可引起传染性超敏反应。

机体感染某些胞内病原体后，产生相应的效应T细胞，由于胞内病原体在体内长期存留，会产生更多的效应T细胞。当遇同一抗原再次刺激时，效应T细胞一方面产生强烈的免疫应答来清除抗原，表现为细胞免疫；另一方面又由于过强的免疫应答而造成组织损伤，表现为超敏反应。具有传染性超敏反应的个体，同时也具有对该抗原的细胞免疫能力。例如：结核菌素试验阳性者，表明机体对结核杆菌出现了传染性超敏反应，也同时表明机体对结核杆菌具有免疫力。临床上再次感染结核杆菌时，病灶较初次感染局限，这是细胞免疫的作用，而局部坏死、液化及空洞的形成，则是超敏反应的作用。因此，传染性超敏反应一方面是对抗原的消毁和清除，呈现细胞免疫；另一方面又由于反应过强造成组织损伤，呈现超敏反应。两者常同时出现，相伴而行。

2.接触性皮炎

接触性皮炎是一种经皮肤致敏而发生的Ⅳ型超敏反应。通常是由于接触小分子半抗原物质，如油漆、染料、化妆品、农药、药物(青霉素、磺胺)等引起。其机制是：小分子半抗原与皮肤蛋白结合成为完全抗原，经皮肤的朗格汉斯细胞摄取，提呈给T细胞使其增殖分化成效应T细胞。机体再次接触相同抗原时可发生接触性皮炎，导致局部皮肤出现红肿、皮疹、水泡，严重者可出现剥脱性皮炎。

本章小结(Summary)

超敏反应指致敏机体再次接触同一抗原时，发生的一种以生理功能紊乱和/或组织损伤为主的病理性免疫应答。根据发生机制将超敏反应分为4型，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应由抗体介导，属体液免疫，Ⅳ型超敏反应由T细胞介导，属细胞免疫。

Ⅰ型超敏反应主要由IgE类抗体介导。变应原初次进入机体诱导产生IgE抗体并与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合成致敏靶细胞。变应原再次进入机体后，与致敏靶细胞表面IgE结合形成交联，导致靶细胞脱颗粒，合成并释放生物活性介质，作用于效应器官而发病。引起过敏性休克、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性胃肠炎及荨麻疹等。

Ⅱ型超敏反应由细胞毒性抗体IgG、IgM与细胞表面相应抗原特异性结合后，通过补体、抗体介导的细胞毒、调理吞噬和ADCC作用，导致细胞溶解。引起输血反应、新生儿溶血症、药物过敏性血细胞减少症等。另一类非细胞毒性抗体与细胞表面受体结合后，不损伤细胞，而是模拟配体的作用，导致器官功能亢进或抑制，如甲状腺功能亢进。

Ⅲ型超敏反应是由于中分子IC沉积于毛细血管基底膜，激活补体，吸引嗜中性粒细胞，释放溶酶体酶，引起炎症反应；血小板聚集，血栓形成，局部缺血出血，导致以嗜中性粒细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤。引起血清病、免疫复合物型肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。

Ⅳ型超敏反应是由于抗原使T细胞致敏转变成效应T细胞。再遇相同抗原时效应T细胞直接杀伤靶细胞或释放细胞因子，活化巨噬细胞等，导致以单核－淋巴细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤。引起传染性超敏反应、接触性皮炎等。

应当指出的是：临床上同一疾病可由不同类型的超敏反应所致。如链球菌感染后肾小球肾炎既可由Ⅱ型(抗基底膜型肾炎)又可由Ⅲ型(免疫复合物型肾炎)引起；SLE的发生与Ⅱ型(自身抗体诱导的血细胞减少)和Ⅲ型(免疫复合物诱导的血管炎)均相关。同一抗原可引起不同类型超敏反应，如注射青霉素可引起Ⅰ型(过敏性休克)；青霉素与红细胞结合可引起Ⅱ型(溶血性贫血)；大剂量注射青霉素可引起Ⅲ型(血清病样反应)；而青霉素油膏局部应用可引起Ⅳ型(接触性皮炎)。

复习思考题(Review Questions)

1.青霉素引起的过敏性休克和吸入花粉引起的支气管哮喘属于哪一型超敏反应?其发生机制如何?简述其防治方法和原理。

2.链球菌感染后肾小球肾炎的发生机制如何?有何异同?

3.以结核杆菌感染为例，说明Ⅳ型超敏反应为何与细胞免疫常同时出现，相伴而行。

刘　春