第三节　B细胞活化、增殖和分化 (B Cells Activation，Proliferation and Differentiation)

一、B细胞活化

B细胞活化需要双信号和细胞因子参与。

1.B细胞激活的第一信号(特异性抗原识别信号)

BCR与特异性抗原表位结合，启动第一信号，并由Igα/Igβ将信号传入B细胞内，与T细胞类似，PTKSrc和PTKSyk激酶的活化起关键作用，信号经过磷脂酰肌醇MAP激酶途径、PI-3激酶途径激活各种转录因子并活化有关基因，使细胞从G₀期进入G₁期，同时B细胞表面的BCR共受体复合物(CD21-CD19-CD81)(图12-4)：①对结合有补体片段的免疫复合物或抗原，BCR可特异性识别其中的抗原组分，CD21与补体片段结合，完成BCR-Ag-C3d-CD21的交联，使得CD45分子胞内段上的PTP解除PTKSrc各分子对PTK分子活性中心的抑制，CD19与家族的Lyn激酶结合，使其6个酪氨酸残基磷酸化，从而启动后续级联反应，促进相关基因表达，使B细胞激活和增殖。②CD21降低B细胞激活的阈值，并参与亲和力的成熟、记忆性B细胞生成。

2.B细胞激活的第二信号(共刺激信号)

B细胞接受抗原刺激，经BCR/Igα、Igβ传入第一活化信号，发生初步活化，继而需要与活化的Th细胞直接接触获得其活化所必需的共刺激信号，包括TLR，IFNa/bR，CR2的协同作用才能进一步发生增殖、分化，在这一过程中存在着B细胞与Th细胞的双向活化作用机制(图12-5)。

(1)初始Th细胞激活　初始Th细胞特异性识别APC(主要是DC)所提呈的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物以及在B7分子与CD28的作用下而被激活，在外周淋巴组织(如淋巴结等)的T细胞区增殖，并分化为效应Th细胞(Th2细胞)。

图12-4　B细胞激活的第一信号

图12-5　B细胞和Th细胞间的双向活化作用

(2)Th细胞与特异性B细胞的结合　在外周淋巴组织，多数未受抗原刺激的B细胞穿越T细胞区进入B细胞区(初级淋巴滤泡)。已被抗原刺激的特异性B细胞，在T细胞区与滤泡交界处和相应的抗原特异性Th细胞相遇，发生复杂的相互作用：①Th细胞的TCR特异性识别并结合B细胞表面抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，即T细胞和B细胞识别同一抗原的不同表位，且受MHCⅡ类分子限制；②Th细胞与B细胞表面的多种黏附分子对(如LFA3/CD2、ICAM-1或ICAM-3/LFA1、MHCⅡ类分子/CD4等)相互作用，使T细胞与B细胞的特异性结合更为牢固。

(3)特异性B细胞活化　活化T细胞表面表达的CD40L、Fas，分泌的多种细胞因子与相应受体结合，使B细胞获得活化的第二信号，B细胞活化后上调MHC-II分子、共刺激分子(B7黏附分子、细胞因子受体)，进一步增殖分化为浆细胞和记忆性B细胞，并通过前者合成分泌抗体分子，介导体液免疫的多种效应作用，并促进生发中心发育及抗体类别转换(图12-6)。

12-6　辅助性Th2细胞通过CD40L和细胞因子作为B细胞激活的第二信号

3.细胞因子的作用

巨噬细胞分泌的IL-1和Th2细胞分泌的IL-4，IL-5，IL-6，TGF-β，IFN-γ等细胞因子参与B细胞活化，诱导B细胞依次表达IL-2R及其他细胞因子受体，与Th细胞分泌的相应细胞因子发生反应。细胞因子的参与是B细胞充分活化和增殖的必要条件。

4.B细胞免疫应答中常见的免疫原为病原体，病原体的天然特性协同细胞活化

(1)多价的病原体为B细胞活化提供一个理想的BCR交联水平。

(2)许多病原体可以活化TLRS，TLR的信号传递对BCR活化有协同作用。

(3)病原体诱导机体产生INFα/β，INFα/β与相应受体作用可以放大B细胞活化信号。

(4)病原体活化补体，补体片段C3d结合其上，形成病原体-C3d-CD21-CD19复合体，增加B细胞活化的敏感性。

5.免疫突触形成

B细胞激活过程中，Th2细胞TCR与B细胞提呈的抗原特异性结合，使Th2细胞骨架系统和分泌装置均向与B细胞接触的部位发生极化，黏附分子对也环绕抗原特异性结合部位而相互作用，从而在Th2细胞和B细胞间形成紧密连接的“极化”现象，即形成免疫突触，使Th2细胞分泌的细胞因子被局限在二者接触的狭小空间，以维持局部高浓度，作用于抗原特异性B细胞，有助于保证Th2细胞与B细胞相互作用的特异性。

二、B细胞的增殖、分化

B细胞接受足够强度的双信号后体积变大、胞质Ca²⁺浓度增高、蛋白磷酸化增强、蛋白质和DNA合成活跃、新的分子表达增多，包括多种细胞因子受体，响应Th细胞和APC所分泌细胞因子的作用。其中，IL-2、IL-4和IL-5可促进B细胞增殖；IL-5、IL-6等可促进B细胞分化为能产生抗体的浆细胞(图12-7)。

图12-7　细胞因子参与B细胞活化、增殖和分化

抗原特异性B细胞活化和增殖后，有不同转归：

(1)部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖、分化为可产生抗体的浆细胞。寿命较短，多在2周内发生凋亡。此条途径产生的特异性抗体，亲和力低，以IgM为主，可针对TIAg和TDAg，提供即刻的防御性反应。

(2)部分B细胞(包括T细胞)迁移至附近的B细胞区(即初级淋巴滤泡)，继续增殖并形成生发中心(次级淋巴滤泡)，在生发中心的B细胞继续分化发育，发生IgV基因的体细胞高频突变、抗原受体亲和力成熟、Ig类别转换，最终分化成抗体形成细胞(浆细胞)。

(3)生发中心的部分B细胞可分化为不依赖抗原刺激可以长时间生存的记忆性B细胞。其长寿命、低增殖，处于G₀期，表达膜Ig，但其黏附分子表达水平较高，由G₀期再次活化进入G₁生长期的条件远无未活化细胞那样严格，它们离开生发中心后参与淋巴细胞再循环，一旦再次遭遇同一特异性抗原，即迅速活化、增殖、分化，产生大量高亲和力特异性抗体。有资料提示作用TI抗原的B细胞亦有部分的记忆现象。