第二节　决定抗原分子免疫原性的因素 (Factors Influencing Immunogenicity)

决定抗原之免疫原性的主要因素是抗原分子的构成和理化特性，但也与宿主有关。下面分析决定抗原分子免疫原性的几种因素。

一、异物性

这是决定抗原分子免疫原性的首要条件。异物性(foreignness)是指作为抗原的物质，其化学结构与宿主的自身成分不同，或机体的淋巴细胞在胚胎期未与它接触过。例如马血清与人血清的化学结构不同，机体从胚胎期以来从未与之接触过，故马血清对人来说是异物。免疫学中所指的“异物”主要包括异种有机物质、同种异体物质及化学结构改变和与免疫系统隔绝的自身物质。

1.异种有机物质

对人而言，微生物及其代谢产物、异种动物血清蛋白或组织细胞等均为良好的抗原性物质，可刺激机体产生免疫应答。通常抗原物质与宿主间的种属关系越远，组织结构差异越大，其免疫原性就越强。例如，鸭血清对鸡是弱抗原，对家兔则是强抗原；胶原蛋白在种系之间的差异较小，其免疫原性很弱。动物血缘关系不同表现在免疫原性强弱不同，利用这一特点可研究动物的进化过程。

2.同种异体物质

同一种属不同个体之间，由于遗传基因不同，其相同组织或细胞表面的化学组成或结构也有差异，这些同种异体物质具有较强的免疫原性，可刺激机体产生免疫应答。例如，人类红细胞表面血型物质和组织细胞表面存在的主要组织相容性抗原是医学上重要的同种异体物质。

3.改变和隐蔽的自身物质

自身组织成分通常对机体没有免疫原性，但在外伤、感染、电离辐射或药物等作用下，体内自身成分结构发生改变或隐蔽的自身物质(即与免疫系统隔离的自身物质)得以释放入血，可被机体免疫系统视为“非己”物质而引起免疫应答。

二、理化性状

1.大分子物质

作为一种具有免疫原性的物质其分子量至少大于4kU，作为一种好的抗原其分子量通常在10kU以上，强免疫原的分子量往往大于100kU。一般而言，分子量越大，免疫原性就越强。一个蛋白质分子一般至少由100个氨基酸缩合而成，有些蛋白质分子含有数百个甚至上千个氨基酸，故大多数蛋白质均为良好的抗原。小分子物质免疫原性弱甚至无。但也有例外，如分子量高达100kU的明胶，结构简单，由直链氨基酸组成，缺乏苯环氨基酸，在体内易被降解，故免疫原性很弱；相反有些小分子多肽如胰岛素分子量仅为5.7kU，却仍有一定的免疫原性，能刺激机体产生相应抗体。

抗原必须为大分子物质的原因可能是：(1)大分子物质化学结构复杂、表面抗原决定基多，可有效激活淋巴细胞；(2)大分子物质化学结构稳定，不易被降解或清除，在体内停留时间较长，可持续刺激淋巴细胞。

2.化学性质和组成结构

目前未发现无机物具有免疫原性。在有机物中，最有效的抗原是蛋白质，多糖只具有较弱的免疫原性，脂类物质和核酸分子一般不能诱导免疫应答。活化淋巴细胞中的染色质、DNA和组蛋白都具有免疫原性，能诱导自身抗核抗体的生成。抗原性物质必须有一定的化学组成和结构。通常，抗原分子的结构越复杂其免疫原性就越强。天然蛋白质结构都较复杂，无论是单纯的蛋白质还是糖蛋白、核蛋白或脂蛋白，都是良好的抗原。蛋白质免疫原性的强弱还取决于氨基酸的种类和组成，凡含有大量芳香族氨基酸的蛋白质，其免疫原性明显高于以非芳香族氨基酸为主的蛋白质，特别是含有酪氨酸的蛋白质往往具有更强的免疫原性。明胶免疫原性很弱，若在明胶分子上连接少量酪氨酸，可显著增强其免疫原性。多糖分子的免疫原性主要取决于单糖的数目和类型，通常结构复杂的多糖免疫原性较强，反之较弱。核酸免疫原性很弱，但与蛋白质载体结合后可刺激机体产生免疫应答。

3.分子构象和物理状态

一种抗原由于变性或结构松散引起构象改变，虽然通常并不失去免疫原性，但由于某些原有表位(epitope)丢失或新的表位出现可导致其免疫原性的改变。抗原分子的物理状态也会影响其免疫原性。抗原分子的物理状态是聚合状态时较其单体的免疫原性强，颗粒性抗原的免疫原性比可溶性抗原的强。因此，对一些免疫原性弱的抗原，可采用聚合或吸附在某些大颗粒物质表面的方式，增强其免疫原性。

4.抗原表位的易接近性

易接近性是指抗原分子表面的特殊化学基团与淋巴细胞表面抗原受体相互接触的难易程度。实验研究发现易接近性常与这些特殊化学基团在抗原分子中分布的部位有关，若抗原分子中氨基酸残基存在于侧链分子表面者，免疫原性强，氨基酸残基存在于侧链分子内部时，免疫原性较弱。

三、免疫方式

抗原性物质免疫原性强弱还取决于抗原的免疫途径、抗原剂量、免疫次数以及免疫佐剂的选择等因素。抗原人工免疫时可因进入机体的途径不同而产生不同的免疫效果，多数抗原须经非消化道途径(皮内、皮下、静脉或腹腔等)进入机体才能产生良好的免疫效果，经口服用则易被消化、降解失去免疫原性。但刺激肠黏膜相关淋巴组织产生分泌型IgA的抗原物质，则需经适当处理后，口服才能产生良好的免疫效果。每种抗原均有其最适剂量，太高或太低则诱导免疫耐受。大部分抗原需要多次免疫才能产生明显的免疫效果，所以免疫次数和时间间隔各有特点，需严格要求。要选择合适的免疫佐剂，以增强机体对抗原的免疫应答能力。

总之，作为抗原物质，必须同时具备异物性、一定的理化特性和恰当的免疫方式这三个基本条件，三者缺一不可。当然，即使三者均具备，仍不一定有免疫原性，还取决于机体的应答能力。

四、机体的应答能力

某种物质是否具有免疫原性或其免疫原性的强弱，还与机体对它的应答能力有关。例如，纯化多糖对人和小鼠具有免疫原性，而免疫豚鼠则不能引起免疫应答。用近交系动物进行的研究发现：同一物种不同品系接受同一抗原刺激时，有些品系能发生免疫应答产生抗体，为高应答品系；有些品系则不能产生或只产生微量抗体，为无应答或低应答品系。这表明：机体对某种物质的应答能力受其遗传基因(主要是MHC)的控制。由于个体遗传因素的差异，因此对同一种抗原的应答能力也不同。此外，动物的年龄、性别和健康状态也会影响机体对抗原的应答能力。一般青壮年比幼年和老年的免疫功能强，如新生儿和婴儿对多糖类抗原不产生免疫应答，故易发生细菌感染；雌性比雄性抗体生成要高。