第四节　免疫学的主要进展(Important Progresses in Immunology)

回顾19世纪中叶至今的发展史，免疫学取得的主要进展可概述如下：

一、免疫化学进展

德国化学家Paul Ehrlich于1900年发现，用植物毒素免疫小鼠后得到的血清具有中和植物毒素的作用，称之为抗毒素，即抗体(Antibody)。19世纪末发现免疫溶菌现象，并证实参与该现象的除特异性抗体外，还需要血清中一种热不稳定的非特异性物质，即补体(complement)。20世纪60年代初将抗体统一命名为免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)，可分为IgG、IgM、IgA、IgD、IgE五类。由于抗体、抗原和补体概念的形成，人们开始研究它们的理化性质，并探讨抗原-抗体反应特异性的化学基础，逐渐形成免疫化学研究领域。Paul Ehrlich就抗体产生的理论和应用做出了多方面的重大贡献，于1908年获得诺贝尔奖医学和生理学奖。

二、细胞免疫学进展

1.免疫系统的认识

1957年发现禽类动物腔上囊组织的免疫功能；20世纪60年代初证明了胸腺的免疫功能；1965年证明了淋巴细胞的免疫功能；1969年提出了T淋巴细胞和B淋巴细胞亚群的概念；20世纪60年代末证明了淋巴细胞在周围淋巴组织的分布与定位。另外，还证实所有的免疫细胞均来源于骨髓多能造血干细胞。

俄国生物学家Elie Metchnikoff于1885年发现用玫瑰刺扎进无脊椎动物(invertebrates，如海星)体内，其周围很快出现体积较大的，具有变形运动和吞噬能力的细胞，称之为巨大吞噬细胞。他此后证实哺乳动物体内也有类似的大吞噬细胞，即巨噬细胞(macrophages)。Metchnikoff因关于巨噬细胞的研究于1908年获得诺贝尔奖医学和生理学奖。

近20年来对淋巴细胞分化、发育和死亡方式的微环境及其信号转导、淋巴细胞的类别及其亚类、以树突状细胞(dendritic cell，DC)为代表的抗原提呈细胞及其生物学功能、NK细胞、γδT细胞等固有免疫细胞开展了深入研究。

2.T淋巴细胞

T淋巴细胞成为20世纪70～80年代的重要研究领域；T淋巴细胞分为CD4⁺和CD8⁺两大类。CD4⁺T细胞又称为辅助性T淋巴细胞(T helper cells，Th)，CD8⁺T细胞又称为细胞毒性或杀伤性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes，Tc)，能够直接杀伤肿瘤细胞或杀伤被微生物感染的靶细胞。1983年证实T淋巴细胞表面均表达抗原受体(T cell antigen receptor，TCR)，其由异二聚体肽链组成，可特异性识别抗原肽和MHC分子；20世纪80年代证明人TCR基因与Ig基因相似，亦由多个基因片段组成，也存在基因重排现象，由此阐明了TCR多样性和免疫应答特异性的遗传学基础。

3.B淋巴细胞

1942年发现了结核菌素反应并非由抗体引起，而是由致敏细胞引起，从而证实机体除能产生体液免疫外还能形成细胞免疫。至20世纪70年代，逐步阐明了免疫应答的机制：发现B淋巴细胞表达膜表面免疫球蛋白，即B淋巴细胞抗原受体(B cell antigen receptor，BCR)，并证明其是B淋巴细胞的特征性表面标志；证明了T淋巴细胞和B淋巴细胞在抗体产生中的相互作用；发现巨噬细胞是参与免疫应答的重要细胞，进一步证明免疫应答涉及多细胞的相互作用，并初步揭示了B淋巴细胞识别、活化、分化和效应机制。

4.免疫耐受及其细胞学机制

1945年发现了异卵双生小牛体内发生血型嵌合现象，证明了免疫耐受的存在。澳大利亚免疫学家F.M.Burnet提出克隆选择假说，对耐受的形成作了如下解释：胚胎期个体的免疫系统与自身抗原接触，自身抗原特异性的细胞克隆可被清除或处于禁闭状态，使成年个体失去对“自身”抗原的反应性，即产生自身耐受。

5.抗体生成的理论

1897年Paul Ehrlich曾提出“侧链学说”，认为进入体内的外毒素与存在于细胞表面的抗毒素特异性结合，由此刺激细胞产生更多的抗毒素，并可由细胞表面脱落至血流；20世纪30年代提出“模板学说”，认为抗体是以抗原为模板而生成。1957年，Burnet提出了抗体生成的克隆选择(clonal selection)学说。其基本论点为：体内存在随机形成的多样性免疫细胞克隆，每一克隆的细胞表达同一特异性受体；抗原进入体内后，与相应抗原受体结合，即选择表达特异性受体的免疫细胞与之反应，致该细胞发生克隆扩增，产生大量后代细胞，合成大量具有相同特异性的抗体。该学说的提出被视为免疫学发展史上一个里程碑式的成就，其不仅阐明了抗体产生机制，同时解释了抗原识别、免疫记忆、自身耐受以及自身免疫应答等重要的免疫生物学现象。有关一个细胞克隆产生一种特异性抗体的预见，在1975年被单克隆抗体技术所证实。

三、分子免疫学进展

1.抗体多样性的遗传学基础

20世纪70年代，通过克隆出编码Ig分子V区和C区的基因，证明编码免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)肽链的基因是由胚胎期彼此分隔的基因群组成，它们在B淋巴细胞分化发育过程中通过重排和拼接才能编码并表达产物(即产生Ig)，由此阐明了Ig分子抗原结合部位多样性的起源，以及遗传和体细胞突变在抗体多样性形成中发挥的关键作用。

2.细胞因子的基础与应用研究

自20世纪80年代以来，陆续发现了一系列细胞因子，通过深入研究它们的生物学特征，已证实：细胞因子具有广泛的生理功能，参与多种疾病过程的发生和发展，也可用于临床治疗。

3.T淋巴细胞的识别、活化和效应机制

20世纪80年代发现了T淋巴细胞识别抗原的MHC限制性。至20世纪90年代，发现T淋巴细胞活化需要双信号作用。陆续证实细胞毒性T细胞(CTL)可通过Fas/FasL途径诱导靶细胞发生凋亡(apoptosis)，从而对CTL的效应机制有了深入了解。

4.抗原提呈的机制

20世纪90年代中期以来，逐渐弄清了抗原提呈细胞摄取、加工、处理和提呈抗原的主要环节及其机制，从而初步阐明特异性免疫应答的启动及其本质。

5.固有免疫的新认识

20世纪90年代以前一般认为固有免疫不识别特异性抗原，不具有特异性的识别功能。20世纪90年代后发现固有免疫细胞(如巨噬细胞)能够识别一类或一定范畴的病原体相关的非蛋白质抗原，这类成分统称为病原体相关分子模式，主要包括：①以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分，如脂多糖等；②细菌胞核成分及病毒核酸，如CpGDNA、病毒dsRNA等；③应激状态和病理条件下产生的一些成分，如热休克蛋白。

固有免疫细胞相应的识别结构称为膜式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)，包括Toll样受体(TLR)、NOD样受体(NLR)、RIG-1样受体(RLR)、甘露糖凝集素受体等。

四、应用免疫学进展

1.疫苗的发明、应用及推广

我国16世纪明朝隆庆年间开始接种人痘，预防天花。18世纪后半叶，Jenner用牛痘预防天花。Pasteur用减毒活疫苗进行预防接种，他于1879年研制出鸡霍乱疫苗、炭疽疫苗，1885年研制出狂犬疫苗等。

2.免疫学技术的建立和发展

(1)血清学技术和免疫标记技术：自20世纪初开始，逐渐建立了各种体外检测抗原-抗体反应的血清学技术(如沉淀反应、凝集反应、补体结合反应等)，为鉴定病原菌和检查血清抗体提供了可靠方法，并被广泛用于传染病诊断和流行病学调查。至20世纪中叶起，又建立了各种免疫标记技术，从而极大地促进了免疫学基础研究和应用。

(2)细胞融合技术：1975年成功地建立了小鼠骨髓瘤细胞和致敏小鼠脾细胞的融合细胞(杂交瘤)，并用于制备针对单一抗原决定基的单克隆抗体。此项突破性的生物技术为生物医学研究和应用开拓了广阔的前景。

(3)T淋巴细胞克隆技术：1976年建立了T淋巴细胞克隆技术，直接应用于研究T淋巴细胞受体(TCR)、淋巴因子分泌以及细胞间相互作用等，从而有力地推动了细胞免疫学的发展。

(4)分子生物学技术：近20年来，核酸杂交、多聚酶链式反应(PCR)、基因工程、转基因动物等技术极大地促进了分子免疫学的发展。由此，逐步揭示了免疫球蛋白、T淋巴细胞受体、补体、细胞因子以及MHC分子等的基因结构、功能及其表达机制。

3.免疫生物治疗

近10年来，免疫生物疗法(如利用干扰素等不同细胞因子)已成为临床治疗学的主要方案之一。

总之，免疫学理论和技术在生命科学研究及临床医学中得到了广泛应用，并极大地推动了相关学科的发展。

本章小结(Summary)

“免疫”的概念是机体对“自己”和“异己(非己)”识别、应答过程中所产生的生物学效应的总和。机体出生时即具备的免疫称为固有免疫(或天然免疫)，机体出生后接触抗原刺激而获得的免疫称为适应性免疫(或获得性免疫)。免疫系统包括中枢免疫器官和外周免疫器官、免疫细胞和免疫分子。机体免疫的三大功能：免疫防御、免疫自稳和免疫监视。免疫学的发展经历了三个时期：经验免疫学时期、经典免疫学时期、近代和现代免疫学时期。20世纪60年代后免疫学有了飞速发展，成为生命科学的前沿、支柱和交叉学科。

复习思考题(Review Questions)

1.试阐述免疫的概念和免疫系统的功能。

2.比较固有免疫和适应性免疫的主要特点。

3.试阐述免疫学不同发展时期的主要成就。

章晓联