三、经皮微波凝固疗法

（一）发展历程

1979年，Tabuse等研制出世界首台微波凝固治疗仪，当时只用于肝切除术中凝固止血，也就是常说的“微波刀”。1988年，Sato等首先报道将经皮微波凝固疗法（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）用于术中凝固处理较大肿块切除后不能切除的卫星结节。1990年日本关寿人对微波电极进行了改良，首次将PMCT成功导入肝细胞癌的治疗。1996年4月，该方法作为肝癌的正式治疗方案被日本厚生省认可。1994年Seki报道了一种用于超声引导下经皮微波固化的微波仪，特点是：凝固范围大，60W、120s微波辐射可形成直径2cm的滴水状凝固区，同时可在超声下精确定位。这拓展了微波在肿瘤固化治疗中的应用。国内董宝玮、贾译清、谭旭艳等也先后研制微波治疗仪，并完成在超声引导下凝固治疗肝癌。

早期的微波天线均采用单极针状电极，微波的发射由伸出外导体一定长度的内导体来完成。单极一次辐射形成凝固范围有限，不能治疗体积较大的肿瘤。董宝玮等通过调整微波天线的芯线长度和组合辐射功率和时间最佳搭配条件，使固化形成的椭球体的宽度更大，凝固范围更接近癌灶形态，一次辐射可形成直径2.5cm左右的椭球体状凝固区，天线周围3.0cm范围内最低温度达50～60℃。以后逐渐发展成双极（凝固灶直径3.9～6.5cm）和多极电极。Sato等研制出一种盘形引导器，它可精确引导多根天线按一定间隔插入肿瘤组织，形成天线列阵，单次作用可形成直径达6.0cm的凝固坏死区。这些改进拓展了肝癌的治疗范围。

（二）结构和机制

1.结构　微波凝固系统由微波电极、穿刺针、同轴电缆、微波发生装置组成。

2.机制　PMCT利用肿瘤组织较正常组织含水量多、微血管交换能力差、营养缺乏、慢性缺氧及低pH的特点，在植入式微波天线局部产生一个高频电磁场，受到微波辐射的肿瘤组织中带电离子和水分子振荡产生高热，将微波能转化为热能，在极短时间内产生高达65～100℃的局部高温，导致肿瘤组织变性、凝固及坏死，达到原位灭活或局部根治的目的。PMCT加热的机制有两种：一种是“离子加热”。在生物组织的细胞内、外液体中含有大量的带电粒子，如钾离子、钠离子和氯离子等，这些带电粒子在交变电场的作用下产生振动，它们与周围的其他离子或分子发生碰撞而产热；另一种方式是“偶极子加热”。在生物组织中存在着大量的水分子和蛋白质分子等极性分子，它们是由于原子排列引起的正、负电荷的“重心”不重合而构成的电偶极子。这些极性分子在没有外力作用时，其极性指向呈随机状态，因而总体呈中性；当这些极性分子处在交变的微波场作用下时，它们的极性指向便与电场一致，排列有序，并随微波场的交变而转动。这些极性分子在转动的过程中与其邻近的分子摩擦碰撞而产生热量。

（三）物理特征及特点

微波辐射所致肝组织凝固形态及范围主要取决于天线与组织的阻抗匹配，受到微波频率、天线长度、组织密度、热传导率等因素影响。微波能量在组织内传播转变为热能的过程，亦是其自身被组织吸收衰减的过程，因而微波场内肝组织温度呈由天线处向外的递减性分布。

作为局部热消融技术之一的微波消融，以热效率高、升温速度快、高温热场较均匀、凝固区坏死彻底、充血带窄、受血流影响因素小等特点在局部热疗中显示出较大的优势，由于与射频消融的工作原理不同，PMCT不会产生可能导致起搏器功能障碍的电流，因此PMCT同样适用于安有心脏起搏器的患者。

（四）适应证和禁忌证

1.适应证　①单发肿瘤，肿瘤最大径不超过5cm；②多发肿瘤，肿瘤数目不超过3个，肿瘤最大径不超过3cm；③影像学检查无血管、胆管癌栓或肝外转移灶；④肿瘤距离肝门部肝总管、左右肝管或胃肠管的距离至少0.5cm；⑤肝功能Child分级A或B级，无腹腔积液或少量腹腔积液；⑥无严重的出血倾向或大量腹腔积液；⑦肝癌术后复发或肝转移性肿瘤。

2.禁忌证　①有严重的凝血功能障碍，血小板低于30×109/L，凝血酶原时间大于30s，凝血酶原活动度小于40%，经输血、给予止血药等治疗仍无改善者；②大量腹腔积液，经保肝、利尿等治疗后无明显改善者；③肝功能Child分级C级者原则上禁用；④肿瘤体积过大，如超过肝脏体积的2/3，或弥漫性肝癌者；⑤有严重或急性心、脑血管疾病或肺功能明显障碍，有全身任何部位的急性或活动性的感染病变，待病情稳定或感染控制后方可治疗；⑥肿瘤距离肝门部肝总管、左右肝管或胃肠管的距离不足0.5cm者慎用；⑦高热、出血性疾病。

（五）术前准备

术前准备与TACE治疗基本相同。

（六）PMCT操作方法

①腹部超声检查或CT确认肿瘤部位、决定穿刺路径；②常规消毒、铺巾，从皮肤至腹膜施行局部麻醉，切开皮肤；③超声或CT导引下将定位针刺到肿瘤部，穿刺针刺入时嘱患者停止呼吸，刺入后改呼吸；④根据定位针的方向、角度，计算微波针的穿刺路径，并在患者屏气状态下完成穿刺过程；⑤微波针到位后，拔出定位针，用同轴电缆连接电极与微波发生装置，向肿瘤部发射微波，根据肿块大小和患者情况选择不同功率、作用时间和进针次数；⑥发射结束，指示患者停止呼吸，同时拔出微波针，拔出电极时在穿刺路线肝表面附近照射微波，可达到止血目的；⑦拔针后包扎，关注血压、脉搏及腹部情况等。术后对症、护肝、预防感染治疗。

技术要点：选择适当直径的微波电极。若直径过小，输出功率不足，则达不到治疗效果，过大则易引起周围组织烧伤。合理选择发射功率和时间、依肿瘤直径大小选择一根电极不同位置多次发射与多根电极不同位置依次发射，力求使凝固坏死区大于肿瘤实际侵犯区，从而获得较好的效果：术中应注意观察穿刺伤口周围的皮肤情况，以免引起皮肤烧伤，有条件者尽量监测电极周围的凝固温度；拔针过程应发射微波止血。

（七）并发症

①疼痛：肝区胀痛，尤其是位于肝表面的肿块；②发热：治疗后2～3天发热，1周后降至正常；③黄疸和转氨酶升高：治疗后均有一过性转氨酶升高，部分患者黄疸指数升高，部分患者有明显的总蛋白及白蛋白下降；④气胸：损伤膈肌造成气胸、血气胸；⑤肝脓肿、皮肤烧伤、肝梗死、出血、针道种植。

（八）疗效

董宝玮等自1994年5月至2004年6月在超声引导下PMCT治疗原发性肝癌408例，并随访至2004年12月，其中直径≤5.0cm216例，共275个结节。微波治疗后95.64%的肿瘤完全灭活，患者1、2、3、4、年累计生存率分别为94.87%、88.81%、80.44%、74.94%、68.63%。多因素分析结果表明肿瘤大小、数目、Child分级对生存有显著性的影响，而肿瘤有无复发对生存率的影响无显著性意义。Liang等对288例行PMCT的肝癌患者研究发现，其1、2、3、4、5年的累计生存率分别为93%、82%、72%、63%、51%。徐辉雄等对97例肝细胞性肝癌患者共190个结节进行了经皮微波或射频消融，完全消融率93%，对直径≤2cm、2.1～3.9cm和≥4.0cm的结节完全消融率分别是93%、94%和86%；局部复发率为10%，直径≤2cm、2.1～3.9cm和≥4.0cm的局部复发率分别是3%、10%和32%；1、2、3年无远处复发生存率分别是47%、35%、31%；1、2、3年累计生存率分别是76%、59%、50%。

（九）PMCT联合TACE治疗HCC

PMCT联合应用TACE可进一步扩大治疗范围。Seki等对18例癌结节直径为2～3cm的肝癌患者先行TACE治疗，栓塞后1～2天行PMCT，17例癌结节呈完全坏死；Ishida等通过TACE联合暂时性阻断肝静脉血流，达到同时阻塞肿瘤区的供血动脉和引流静脉后行PMCT较仅TACE+PMCT可获得更大的凝固范围，最大凝固直径分别为（42.9±8.3）mm和（32.6±8.0）mm。Shibata等通过插管球囊联合暂时阻断肝动脉和门静脉来减少肝血流的方法，使微波凝固最大直径由未阻断血流时的（26.9±8.5）mm显著增大到阻断血流后的（41.1±9.3）mm。Takamura等研究发现，阻断门静脉或肝静脉血流均可显著增大微波凝固范围，但凝固范围与门静脉血流阻断与否的关系更为密切，他认为产生的原因是由于正常肝大部分血供来自门静脉，因此在肝血流所引起的散热作用中门静脉起了主要的作用，对凝固范围的影响更大。

TACE与PMCT联合模式能够提高肝癌疗效的可能机制为：①TACE起到栓塞和化疗的作用，可封闭肿瘤血管床，减缓肿瘤边缘血流，从而减少“热沉效应”的影响，同时碘油还可以通过动脉-门静脉交通支到达肿瘤周边，而暂时性地减少了瘤边门静脉血流，这样也减少了门静脉血流所致的吸热效应，有利于提高和保持微波消融温度；②TACE术后肿瘤缩小，栓塞组织由于缺血、炎症反应等可导致局部水肿，有利于热量的产生及传导，促使凝固区域扩大；同时由于栓塞使肿瘤组织血供减少，瘤内pH下降，对热的敏感性增加，也增强了微波凝固疗法的肿瘤杀伤效应；③TACE可以发现并治疗主灶外可能存在的子灶；④PMCT的热效应提高了肝肿瘤组织对TACE治疗中化疗药物的敏感性，具有化疗增敏作用；⑤TACE后机体免疫功能下降，PMCT的提高免疫力作用对此进行了弥补。

（十）新的基础研究成果

通过对肝癌局部微波热疗后机体及肝癌治疗区细胞免疫反应规律的研究发现，治疗后外周血中CD3、CD4、CD8、NK细胞及巨噬细胞均增加，更重要的是肝癌癌灶内外T细胞、NK细胞及巨噬细胞的浸润均明显增加，表明局部微波热疗能激活、增强机体免疫力。肝癌微波凝固能提高机体的外周血免疫功能，推测其机制为：①微波凝固术减轻了患者的肿瘤负荷及肿瘤产生的免疫抑制因子，解除了机体的免疫抑制。②微波凝固在肿瘤局部造成了炎性环境，有利于抗原提呈细胞（即巨噬细胞）提取、加工肿瘤抗原，诱发抗肿瘤免疫。③热疗可以促进肿瘤组织合成热休克蛋白（HSP），HSP在细胞内形成HSP-抗原肽复合物，该复合物能被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别从而产生抗该复合物的特异性免疫反应。此外，HSP在肿瘤细胞膜表面的选择性定位就是NK细胞的识别结构，可直接诱发NK细胞对肿瘤的杀伤作用。Schueller等研究发现，热疗通过加强肝癌细胞HSP70和HSP90的表达，能增加对肝细胞癌的免疫能力。④热疗可刺激淋巴细胞活化，释放大量的细胞因子，通过细胞因子网络调节作用，增强机体免疫力。⑤高水平的AFP对机体免疫系统有明显抑制作用，微波凝固术后患者AFP明显下降，进一步解除了机体的免疫抑制。

针对术后复发和转移，国内学者完成了大量的研究。董宝玮报道在PMCT和外科手术后，均存在患者外周血中脱落肿瘤细胞增多；外周血细胞免疫功能手术后降低，而微波消融后得以很好地保护。王知力报道，无论是手术切除还是微波消融后都会经历一个血清VEGF浓度增高的过程，有可能会促进肝癌的转移复发；王知力发现，小肝癌PMCT后血清中肝细胞生长因子的浓度发生了一定的变化，这种变化反映了机体在微波消融后的修复过程，同时也可能与小肝癌的转移复发有关。

（十一）发展方向

扩大热消融范围，针对患者肿瘤的个体差异进行三维适形治疗。这不仅要重视消融技术的改进，同时需要深入研究活体组织的生物物理学热特性以及与能量的相关性；肿瘤PMCT要达到一次成功，必须要解决治疗前的布阵设计、治疗中的实时监控与调整以及治疗后即刻的有效评估；阐明术后肿瘤复发的机制及途径，联合多种治疗手段（如分子靶向药物、CIK免疫疗法等）延长生存时间。