二、胰腺内分泌肿瘤

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumours，PNETs）是一种罕见的肿瘤，发病率仅（0.2～0.4）/10万，但对尸体标本的研究报道其发病率达10%。85%的PNETs患者无症状（无功能性），其他为有症状的肿瘤，其中主要的为类癌、胰岛素瘤、胃泌素瘤。其病因仍不明确，主要为一些散发病例，但与一些遗传性综合征有一定的关联性，如Von Hippel-Lindau综合征、多发性内分泌肿瘤-Ⅰ（multiple endocrine neoplasia-1，MEN-1）、神经纤维瘤病Ⅰ型、结节性硬化病。

（一）临床表现

肿瘤的临床表现取决于其功能状态。无功能性肿瘤常无症状，其症状主要与肿瘤的压迫或出现转移有关。对于功能性肿瘤，其症状主要与特定的激素产物有关。

（二）辅助检查

检查的顺序取决于临床表现。一般的原则是，对于有功能性肿瘤，定性为先（生化学）、定位为次（放射学）。

（三）生物化学

特定的胃肠激素可用于检测功能性肿瘤。对于可疑胰岛素瘤或类癌者，可测空腹血糖、胰岛素、C-肽和24h尿5-羟基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）。对大多数PNETs，包括无功能性肿瘤，血清嗜铬粒蛋白A（源于神经嵴的细胞产生的蛋白质）都会升高。尽管它具有一定的敏感性，但特异性却不高，对检验结果需注意其假阳性。嗜铬粒蛋白A的升高与瘤负荷（不包括胃泌素瘤）、对治疗的反应和复发有关。其他检查，如血钙、甲状旁腺激素、降钙素和甲状腺功能试验也应考虑，特别是怀疑患者有MEN-Ⅰ的病史。对于怀疑有遗传性疾病者，首先需行基因检测。

（四）放射学

对于无功能性肿瘤，定位诊断常不重要，高品质的动脉期和静脉期CT图像就足够指导治疗，特别是确定手术的适应证。PNET的CT特征为胰腺内富血管或高密度的病灶，但是肿瘤也可呈囊性或内有钙化。对于意外发现的胰腺内大肿块，特别是其没有血管包绕或成纤维反应，临床医师也需注意PNET的可能性。

生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤往往体积较大，增强CT易于诊断和分期，但对于胰岛素瘤和胃泌素瘤有困难，除非出现广泛的转移。多数胰岛素瘤不超过2cm，且为单发。CT上肿瘤为富血管并有均匀强化或环形强化，但由于肿瘤常轮廓不一致，定位的要点是明确血管密集的部位（注入增强剂后25s的图像为最佳）。胰岛素瘤的MRI特点包括T1加权像上低信号，在脂肪抑制像（T1和T2加权像）上尤其清晰。相对于胰岛素瘤，胃泌素瘤可为多发或发生于胰腺外（胃泌素瘤三角区域：内至胰体颈交界部，下至十二指肠二、三段交界处，上至胆总管与胆囊管连接部），影像学上为少血管肿瘤。该肿瘤有较高的（70%～80%）淋巴结和肝转移率。CT发现胃泌素瘤的敏感性低至30%～50%，与其体积有关。对于胰岛素瘤，CT成像可稍好，如采用薄层扫描，敏感性可达94%；有报道显示联合使用EUS，敏感性达100%。

EUS对显示十二指肠壁、区域淋巴结、胰头部尤其有效，有报道敏感性为79%～100%，但取决于操作者。同样，术中超声也很有效，特别是对于胃泌素瘤，可发现隐蔽的多原发灶或转移灶。其可发现胰头部的小病灶，有报道其敏感性高达97%。

PNET肝转移常显示为平扫期稍低密度病灶，增强后为富血管的病灶，由于门脉期与肝实质等密度，故行动脉期扫描很重要。MRI显示肝转移灶为T1加权像上低信号病灶、T2加权像上高信号病灶。有15%的肝转移灶只在钆增强后即刻扫描图像上可见。

此外，生长抑素受体闪烁显像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）对PNETs（除胰岛素瘤外）的分期和治疗很有用，其原理是PNETs表达生长抑素受体。放射性同位素（有数种）标记的生长抑素类似物，其中有几种均能够获得功能性成像，但这需要该类似物在扫描前停留在肿瘤内。作为一种单一的检查手段，这可能是检测PNETs最敏感的，但联合使用影像学检查（特别是MRI和EUS）也能达到这一效果，且又有能提供详细的解剖信息的优势。SRS确实具有反映肿瘤功能状态的优势，而使用治疗剂量的同位素标记的生长抑素类似物或间碘苯甲胍（meta-iodobenzylguanidine，MIBG）很重要。对于大多数PNETs，18F标记的脱氧葡萄糖PET无价值，然而研发新的替代物是有希望的。侵入性检查，如选择性动脉血钙（胰岛素瘤）及促胰液素（胃泌素瘤）刺激后肝静脉或门静脉血采样并不常规使用，只有在高度怀疑、非侵入性检查无法定位肿瘤的情况下才使用。

（五）治疗

一旦确诊为功能性肿瘤，减轻症状和并发症的首要措施是控制过量的激素水平。推荐采用生长抑素类似物在术前及术中注射控制类癌危象。手术是治愈局限性的PNETs的唯一方法。具体方法取决于肿瘤的类型及是否有遗传性综合征。对于遗传性PNETs的处理不在本章讨论的范围内，读者可查阅更详细的综述。

局限性胰岛素瘤中，80%以上为单发、良性、小于2cm，剜除术和腹腔镜切除为理想的手术方法。如肿瘤在术前或术中可明确定位并且与胰管的关系清晰，剜除术则是可行的，IOUS在评估上述的因素中有特殊的价值，术后需病理证实肿瘤为良性。对于怀疑为恶性肿瘤者（坚硬、浸润性生长、胰管堵塞、淋巴结受累），如有主要血管受累或肿瘤体积大，则需行切除手术。任何胰腺肿瘤，如行切除术，均需作出评估。如行远端胰腺切除术，脾脏应尽量保留，需避免盲目行胰腺切除术。由于肿瘤本身发病率就低，所以腹腔镜手术仅限于少量的病例系列研究，虽然前期的研究显示腹腔镜手术是安全的，但仍有较高的中转率、再手术率和死亡率。

十二指肠切开和术中超声联合触诊（敏感性91%～95%）是术中定位的关键。对于十二指肠胃泌素瘤，小的肿瘤（＜5mm）可自黏膜下层剜除，而较大的肿瘤则需全层切除。对于胰腺胃泌素瘤，术中应评估是否可行剜除术（与上述的胰岛素瘤类同），如不适合，则应行规范的胰腺切除术（胰十二指肠切除术）。由于肿瘤有较高的转移率，如行剜除术，应对胰周淋巴结进行活检。

大多数局限性非功能性肿瘤在经检查发现时已不宜行剜除术。由于临床和尸检发现PNETs的概率不同及更多地使用断面显像技术，以上情形将可能更常见。对无症状、可疑良性、非功能性PNETs，其体积多大需行切除术仍不明确。尽管恶性风险与体积有关，但1～3cm的肿瘤有可能为恶性。目前，医生需对患者作出是否适合手术的评估，并告知其是手术还是观察的决定。中央胰腺切除术适合于经过选择的病例，并有减少术后糖尿病的风险的优势。由于淋巴结转移较常见（27%～83%），如怀疑恶性肿瘤，需行规范的切除术及淋巴结清扫。

对于有症状的局限性肿瘤的患者可选择手术切除，其中位生存期明显长于有转移或局部进展无法切除的患者（7.2年vs2.1年、5.2年）。但是，48%的局限性肿瘤行切除术的患者在中位随访时间为2.7年的时候复发。由于这一类肿瘤患者一般有长期的自然病史，并有临床症状，如不手术难以缓解（如肿瘤出血），其肿瘤不能手术的标准与胰腺癌可能不同。Anderson的经验认为：在较大的中心可安全地实施大静脉的重建手术，但由于有较高的长期并发症发生率，故很少施行动脉重建（仅肝动脉受累）和上腹部脏器切除术。另外，近期的一项报道指出不完全的切除（R2）与较高的围术期死亡率有关，并可能决定患者生存期。

（乐问津）