三、治疗

鉴于严重肝病是肝肾综合征的发病基础，肝功能改善是肝肾综合征恢复的前提，故针对肝病及其并发症的治疗、改善肝脏功能是必要的。

肝肾综合治疗原则包括重症监护、加强原发病治疗以及针对发病机制采取恢复有效动脉血容量、改善全身与肾脏血流灌注等过渡性治疗。由于肝移植是最有效和永久的治疗措施，故需对患者进行肝移植适应证评价，适合肝移植的患者应给予血管收缩药物和（或）经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗，尽量恢复肾脏功能，从而取得更好的移植效果。

（一）常规治疗

1.一般支持疗法

（1）持续监测患者的液体出入量、每日体重变化及血液生化改变。

（2）饮食：低蛋白、高糖和高热量饮食，以降低血氨、减轻氮质血症，并使机体组织蛋白分解降至最低限度。肝性脑病患者应严格限制蛋白摄入。给予泻剂、清洁灌肠以清洁肠道内含氮物质。

2.治疗原发的肝脏疾病及并发症

（1）积极治疗肝脏原发病及并发症：如上消化道出血、自发性腹膜炎、肝性脑病等；维持水、电解质酸碱平衡。

（2）减轻继发性肝损害：积极控制感染，避免使用损伤肝脏的药物及镇静药。

3.治疗继发性肾脏损害及其后果

（1）防治肾衰竭的诱因：避免大量放腹腔积液和过度利尿，避免使用或慎用肾毒性药物，如庆大霉素、新霉素和非类固醇消炎药，防治消化道出血、感染、低血压、低血容量及电解质紊乱。部分肾衰竭的诱因，如早期发现并得到合理治疗，常可改善预后。早期扩充血容量，虽然不能从根本上解决肾血流灌注和体循环紊乱，但有助于鉴别肾前性氮质血症和肝肾综合征。

（2）腹腔积液的治疗：除限制盐外，可适量给予利尿剂，确定最小有效利尿剂量对于保持肝硬化患者稳定尿量是重要的。有研究认为，利尿剂诱发肝硬化有腹腔积液患者肾损害的发生率约为20%，所以应避免过度利尿。对于存在严重稀释性低钠血症的患者应限制液体入量。对于肝硬化合并高度腹腔积液，可给予穿刺放腹腔积液结合清蛋白输注的办法。临床统计大量放腹腔积液（每次超过5L）而不补充清蛋白或血浆扩容超过15%可诱发或加重肾衰竭，患者将发生肝肾综合征。

（3）扩容治疗：一般认为，血流动力学属低排高阻型（心排出量及血容量减低，外周末梢血管阻力增加）或有过度利尿、大量放腹腔积液、出血等引起血容量减少因素时，可试用扩容治疗。扩容后可暂时改善肾功能，增加尿量。扩容一般可用清蛋白、血浆、全血或腹腔积液浓缩回输等。严重少尿者液体入量应限制于500～1000mL内，过度扩容可引起肺水肿和曲张的静脉破裂出血，故行扩容治疗时应严密观察。

（二）改变血管活性的药物治疗

根据肝肾综合征的发生机制，治疗药物主要包括血管收缩药和扩张肾动脉的药物，前者更加有效。通过选择具有较强的全身血管收缩作用、对肾动脉无收缩作用的血管活性药，加上血浆扩张剂，而逆转高动力循环状态，抑制RAAR和交感神经系统兴奋，从而提高有效循环血量，改善肾动脉灌注，提高肾小球滤过率，以改善肾功能，延长生存时间，为肝移植做准备。

1.血管收缩药物及改善肾血流量的血管活性药物　目前有学者认为，改善肾血流量的血管活性药物的应用是唯一对肝肾综合征内科治疗有一定疗效的方法。其基本原理是使内脏过度舒张的动脉血管床收缩，从而改善循环功能，并进一步抑制内源性缩血管系统活性，最终达到增加肾血流量和增加肾灌注的目的。

迄今所用的药物可分为3大类：血管加压素类似物特利加压素、鸟氨酸加压素；生长抑素类似物（奥曲肽）和α-肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素、米多君（甲氧胺福林）。许多研究都将上述药物与静脉输注清蛋白联合应用，以期达到进一步改善动脉低灌注的疗效。

（1）鸟氨酸加压素：虽然有效，但可引起约1/3患者发生缺血性结肠炎、舌梗死、无症状性室性期前收缩等严重的缺血性并发症及泌尿系感染所致的菌血症，故并不主张使用或务必十分谨慎地使用。

（2）特利加压素：学名为三甘氨酰赖氨酸加压素，是一种人工合成的血管加压素类似物，它在体内缓慢地被酶裂解并释放出血管加压素，故具有较天然的血管加压素更长的生物半衰期，可允许每4～6h给药1次。特利加压素与清蛋白联合应用可以明显改善Ⅰ型肝肾综合征患者的肾小球滤过率和血清肌酐水平（Ccr）。在接受治疗的Ⅰ型肝肾综合征患者中，有60%～75%患者的血清肌酐低于132.603μmol/L（1.5mg/dL）。研究证实，单独使用特利加压素不能取得上述良好效果。停药后复发率为15%，再次治疗仍然有效。特利加压素的用法为0.5mg/4h，2～3d后逐渐增至1mg/4h。如果Ccr没有明显下降，可增至2mg/4h。特利加压素引起心脏和外周缺血的不良反应发生率低于5%。不同的研究显示，静脉应用此药（每4～6h给0.5～2.0mg）后，50%～75%的患者的肾功能明显改善，Ccr下降至133μmol/L以下。

特利加压素为治疗肝肾综合征的首选，是目前应用最多的血管加压素类似物。血清胆红素低于103μmol/L、血清钠超过130mmol/L、Child-Pugh评分不超过11分是对特利加压素良好反应的预测指标，对特利加压素不敏感的因素包括高龄、重度肝衰竭及未联合使用清蛋白。

国内研究有报道称对肝肾综合征患者肝移植围手术期采用以特利加压素为核心的综合治疗，能明显改善肝肾综合征患者的肾功能，并提高肝移植术后生存率。

（3）α-肾上腺受体激动剂（去甲肾上腺素和米多君）：价廉、更易获得，且与特利加压素同样有效，因此可成为特利加压素之外的很好选择。但α-肾上腺受体激动剂对Ⅰ型肝肾综合征的疗效和不良反应的报道还相当有限，须进一步积累病例和深入研究。

（4）奥曲肽：是人工合成的八肽化合物，为生长抑素类似物，可引起内脏血管收缩，其作用是介导抑制某些内脏源性的舒血管肽，而并非直接作用于血管壁平滑肌细胞，单独应用治疗肝肾综合征无效。

（5）部分联合应用：联合应用米多君（7.5～12.5mg，每日3次，口服）和奥曲肽（100～200mg，每日3次，皮下注射），并配合每天静脉补充10～20g清蛋白，可显著改善肾功能，增加尿量和尿钠浓度，显著延长患者生存时间和提高生存率，显示良好的治疗效果，且未见有不良反应。

2.其他血管活性药物

（1）多巴胺：是一个“老”的血管活性药物，由于它的扩血管作用常用于肾功能损害的患者，也被应用于肝肾综合征的患者。但迄今为止，多巴胺治疗肝肾综合征没有任何令人信服治疗有效的证据，已不再推荐使用。

（2）米索前列醇：是人工合成的前列腺素E2的类似物。20世纪90年代曾有人报道，应用它治疗肝肾综合征，有利尿和降低血肌酐作用，其中部分还有增加尿钠排泄作用。但其后更多的研究并未证实米索前列醇有改善肾小球滤过率、尿钠排泄和自由水清除率作用。同样，应用天然前列腺素E2（prostaglandin E2）输入的治疗，也未获得明确的疗效。

（3）内毒素（ET）拮抗物：研究证实，肝肾综合征患者的血浆内毒素水平增加，是一种强烈的内源性血管收缩物。有应用ET拮抗物——BQ123治疗3例肝肾综合征患者的报道，患者肾小球滤过率的改善呈现剂量依赖性。但病例太少，应进一步积累病例和总结疗效。

（三）其他未归类药物

（1）N-乙酰半胱氨酸：能促进还原型谷胱甘肽合成，具有清除自由基、抗氧化应激反应的作用。临床研究报道，12例（其中9例为酒精性肝硬化）肝肾综合征患者静脉给予N-乙酰半胱氨酸共5d，发现有增加尿量、显著增加尿钠排泄和提高生存率的治疗效果。这一结果尚待更多临床研究予以证实。

（2）高渗盐水：可纠正血浆低钠、低渗状态，使细胞内水分向细胞外转移，血容量增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性受到抑制，体内环境得到恢复，从而缓解肝肾综合征的病理改变。

（四）血液净化治疗

对于纠正氮质血症、酸中毒、高钾血症和体液过多有一定疗效，但研究证实，血液透析并不能增加存活率。目前较为一致的观点认为，血液透析虽常用于治疗Ⅰ型肝肾综合征，尤其是拟接受肝移植的患者，其目的在于维持患者生命直至肝移植或者自发性肾功能好转，除此之外，血液透析真正的治疗效果和益处并不明确。

临床经验表明，多数Ⅰ型肝肾综合征患者不能耐受血液透析，并可发生严重的不良反应包括严重低血压、出血及感染，甚至导致治疗过程中死亡。而且肝肾综合征患者常缺乏需要肾脏净化治疗的指征，如严重的液体超负荷、酸中毒或高钾血症等，尤其在Ⅰ型肝肾综合征早期。因此，Ⅰ型肝肾综合征的早期治疗，应该是以改善循环功能为目的的治疗，如缩血管治疗、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）等，而不是血液透析。

连续性肾脏替代治疗（CRRT）如连续性动-静脉或静-静脉血液滤过或血液透析滤过，此类的方法显著优点是可促成体液负平衡而不诱发低血压，因此对于严重全身性水肿的患者有帮助。

分子吸附再循环系统（molecular absorbent recirculating system，MARS）：是一种改良的透析方法，即应用清蛋白的透析液循环和灌注，通过碳和阴离子交换柱，去除血浆中清蛋白结合的非水溶性毒素（如胆红素、胆汁酸等）。因MARS仍保留血液透析循环，可同时去除血浆中水溶性毒素，故具有改善肝、肾功能的作用和提高肝肾综合征患者的生存率。尽管MARS是有希望的治疗方法，但价格昂贵，尚需更大样本病例分析总结，以期得出正确、可靠的结论。

（五）外科手术

1.经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）　TIPS是一种介入放射学的方法，经颈静脉插入联结门静脉和肝静脉的肝内支架，其目的是降低门静脉压力，常用于治疗顽固性腹腔积液和因食管静脉曲张破裂而引起的上消化道出血。

在Ⅰ型肝肾综合征，TIPS可改善循环功能和减少血管收缩系统的活性。这些作用使60%患者缓慢、温和至显著地增加肾脏灌注、肾小球滤过率和减低血肌酐水平。Ⅰ型肝肾综合征患者TIPS治疗后，平均生存时间为2～4个月，有较明显延长。当与缩血管药物联合应用，可改善肾功能及延长平均生存期。TIPS可能导致不可逆的肝衰竭或者慢性致残性肝性脑病。因此，TIPS并不适用于严重肝衰竭［血清胆红素浓度很高和（或）Child-Pugh评分超过12分］或者严重肝性脑病者。

TIPS在Ⅱ型肝肾综合征的应用，具有一定程度的改善肾功能、更好地控制腹腔积液以及降低发展为I型肝肾综合征风险的疗效。然而，根据一项对Ⅱ型肝肾综合征患者不完全的分析，其中包括对肝硬化及难治性腹腔积液患者进行TIPS和反复抽腹腔积液加输注清蛋白的随机对比研究，TIPS与后种治疗方法相比，无明显延长生存期疗效。

与收缩血管的药物比较，单独使用TIPS治疗Ⅰ型肝肾综合征，患者的肾功能恢复较慢。TIPS的有益之处为能减少腹腔积液的复发率和进展至Ⅰ型肝肾综合征的可能。目前认为TIPS对大多数不能接受肝移植的肝硬化患者能较长期改善肾功能，以期延长生存期，或者作为等待肝移植的过渡手段。而不利之处在于增加肝性脑病的发病风险、不能保证改善生存期、分流可能阻塞和医疗费用增加，故应权衡利弊而正确抉择，需要进一步评价这种治疗对于肝肾综合征患者预后的影响。2005年美国肝病学会的诊疗指南不推荐用TIPS治疗肝肾综合征（特别是Ⅰ型患者）。

2.肝移植　理论上讲，肝肾综合征是一种功能性肾衰竭，肝移植能同时治愈肝脏和肾脏功能不全，是最理想的治疗手段。随着肝移植手术日趋成熟，肝移植成为有适应证的肝硬化并发肝肾综合征患者最佳的选择性治疗方法。尽管肝移植术后早期死亡率较高，但长期疗效仍较好，肝移植患者的3年生存率约为60%，远高于其他疗法。

对肝肾综合征患者而言，肝移植最常见的禁忌证有高龄、乙醇中毒以及感染。发生肝肾综合征的患者肝移植治疗效果比没有肝肾综合征患者的效果差。因此，在肝移植前应该使用药物或TIPS治疗，尽量恢复肾功能，以达到没有发生肝肾综合征患者的疗效。一项病例对照研究发现，经特利加压素与清蛋白联合治疗的肝肾综合征患者，肝移植术后3年生存率达到100%，略好于没有发生肝肾综合征的患者（83%）。

移植术后，多数患者短期内会进一步发生肾功能损害，约有1/3的患者需要透析治疗，随访至1年时，多数患者肾功能显著改善，但很少达到正常水平；只有5%会发展至终末期衰竭，需长期透析治疗。这种损害可能与肝肾综合征无关，而主要与免疫抑制剂的肾损害有关。肝肾联合移植的疗效并不优于单纯肝移植，因此不宜采用。

目前的问题是由于肝肾综合征进展快，死亡率高，很多患者（主要为Ⅰ型患者）在接受肝移植之前已死亡，采取有效措施延长患者的生存时间是十分必要的。由于肝脏供体的来源紧张及其患者能等候肝移植的时间很短，故解决好尸体肝脏供给的优先权是极为关键的问题。

总之，肝肾综合征作为肝硬化患者最严重的并发症之一，目前已经找到了一些行之有效的治疗方法。但是，这些治疗方法之间孰优孰劣，还有待于进一步评估。目前的方法主要用于治疗Ⅰ型肝肾综合征，是否同样也适用于Ⅱ型肝肾综合征，以及各种缩血管药物之间的比较等，都需要进一步研究。此外，肝肾综合征治愈后，很少复发，说明我们对肝肾综合征的触发机制还缺乏充分的认识，阐明肝肾综合征触发机制，必将有助于寻找更好的治疗方法。

（周海丰）