二、肝疾病

肝疾病的病因很多（表3-1），临床表现一般包括以下几型：肝细胞性、胆汁淤积性（包括梗阻性）、混合性。肝细胞性疾病（如病毒性肝炎、酒精性肝病）多以肝损伤、炎症和坏死为突出特点。胆汁淤积性疾病（如胆石症、恶性梗阻、原发性胆汁性肝硬化、一些药物诱导的肝病）以胆汁排泌受阻为突出特点。混合性肝病则兼具肝细胞性和胆汁淤积性肝病的特点（如淤胆型病毒性肝炎和许多药物诱导的肝病等）。通过发病形式和症状特点通常可以迅速做出诊断，尤其需要考虑患者年龄、性别、暴露史或危险行为等主要危险因素。

表3-1　肝疾病

续　表

肝疾病典型的表现包括黄疸、乏力、瘙痒、右上腹痛、恶心、食欲缺乏、腹胀和消化道出血。但实际上很多患者诊断肝疾病时没有明显的临床症状，而是在常规体检或在献血、入保险或入职体检筛查时发现肝功能生化检查异常的。肝功能检测的广泛应用使得明确存在肝损伤显得相对容易，同时也可排除怀疑肝病的患者。

肝病患者的评估应包括：①明确病因诊断；②评估病情的严重程度（分级）；③明确肝病的分期。诊断应明确疾病分型，如肝细胞性、胆汁淤积性或混合性损伤；还要做出特异性的病因诊断。分级是指评估病情的严重程度和活动性——活动或不活动，轻度、中度或重度。分期是指评估病情所处的自然病程的阶段，如急性或慢性、早期或晚期以及硬化前期、肝硬化期或终末期。

本章节的目标是介绍评估肝病患者的基本概念，以期有助于后续章节的诊断讨论。

（一）临床病史

临床病史应着重于肝病的症状（包括自然病程、起病形式和进展等）和肝病的潜在危险因素。肝病的症状包括全身症状，如疲劳、乏力、恶心、食欲缺乏、精神不振，以及更多的肝特异性症状，如黄疸、尿色加深、大便色浅、瘙痒、腹痛和腹胀。有些症状可能提示存在肝硬化、终末期肝病或肝硬化并发症如门脉高压。通常综合症状及其起病形式，而非特异性症状，更有助于判断病因。

易疲劳是肝病最常见和最有特征性的症状。其表现多样，如倦怠、乏力、萎靡、精神不振、睡眠增加、体力下降、精力变差等。典型的肝病性疲劳出现在活动或运动后，在充足休息后的早晨很少有症状或很少有严重症状，即下午疲劳而非早晨疲劳。肝病性疲劳通常是间歇性的，其严重程度在数小时或数天内变化不定。在有些患者，可能不清楚疲劳是源于肝病还是其他原因，如应激、焦虑、睡眠障碍或其他并存的疾病。

比较严重的肝病可出现恶心，可能与疲劳伴发，或由食物气味或高脂饮食诱发恶心。可出现呕吐，但很少持续存在或很突出。急性肝病时容易出现食欲下降和体重减轻，但慢性肝病时较少出现，除非存在进展性肝硬化。肝病时腹泻不常见，除非有严重的黄疸，小肠内缺乏胆汁酸而导致脂肪泻。

许多肝病患者会出现右上腹不适或疼痛（肝区疼痛），往往伴有肝区触痛。疼痛是由于肝周富含神经末梢的Glisson囊受伸拉或刺激所致。严重的疼痛更多见于典型的胆囊疾病、肝脓肿、严重的静脉闭塞性疾病，偶可见于急性肝炎。

急性肝病时可出现瘙痒，见于早期的梗阻性黄疸（胆道梗阻或药物诱导的胆汁淤积），或某些晚期的肝细胞疾病（病毒性肝炎）。慢性肝病也可出现瘙痒，特别是淤胆性肝病，如原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎，瘙痒经常在黄疸之前出现。因此，所有的肝病都可以出现瘙痒，特别是肝硬化。

黄疸是肝病的标志性症状，也是判断病情严重性的可靠指标。患者通常在注意到巩膜黄染之前发现尿色加深。胆红素水平＜43μmol/L（2.5mg/dl）时通常难以察觉黄疸。严重的胆汁淤积时可出现大便颜色变浅及脂肪泻。不伴有尿色加深的黄疸往往提示高间接（非结合）胆红素血症，见于溶血性贫血和遗传性胆红素结合障碍，如常见的良性经过的Gilbert综合征和少见的重症的Crigler-Najjar综合征。Gilbert综合征的发病率高达5%，禁食或压力较大时黄疸会比较明显。

收集临床病史应注意肝病的主要危险因素，包括详细的饮酒史、用药史（包括草药、避孕药、非处方药等）、个人习惯、性生活史、旅游史、与黄疸患者及其他高危人群的接触史、静脉吸毒史、近期手术史、输血或血液制品输注史、职业、血液意外暴露或针刺伤和肝病家族史。

在评估病毒性肝炎风险时，需要详细地询问患者的性行为，包括日常性伴侣的数量及男性的同性性行为。乙型肝炎的一个常见的传播途径即为性传播，而丙型肝炎则极少通过性途径传播。肝炎、肝病以及肝癌的家族史也非常重要。乙型和丙型肝炎均可通过母婴途径传播，其中对新生儿进行被动和主动免疫可以避免乙型肝炎的母婴传播。丙型肝炎的垂直传播并不常见，但目前也没有可靠的预防方法。母亲同时感染HIV时比较容易出现垂直传播，尤其是出现产程延长或难产、胎膜早破、宫内胎儿监测时。静脉吸毒史，即便是在很久之前有过，在评估乙型或丙型肝炎风险时也至关重要。静脉吸毒目前是丙型肝炎唯一最常见的危险因素。输注血液或血液制品不再是急性病毒性肝炎的重要危险因素。然而，输注1992年推广酶联免疫法筛查丙型肝炎病毒抗体（anti-HCV）之前的血液，仍是慢性丙型肝炎的重要危险因素。同样，输注1986年筛查乙型肝炎病毒的核心抗体（anti-HBc）之前的血液，也是乙型肝炎的危险因素。去不发达地区旅游，接触黄疸的人群以及接触日间护理中心的小孩是甲型肝炎的危险因素。在亚洲和非洲，戊型肝炎是导致黄疸的一个较常见原因。戊型肝炎在发达国家比较少见，轻中度病例多与食用生的或未熟的猪肉或猎物（鹿和野猪）有关。经常会提到文身和人体穿孔艺术（乙型和丙型肝炎）以及食用贝类（甲型肝炎），但实际上这种暴露很少罹患肝炎。

饮酒史对于评估肝病的病因非常重要，同时也关系到下一步的治疗和建议。在美国至少70%的成年人都会不同程度的饮酒，但大量饮酒的并不常见。基于人群的调查发现，仅有5%的人每日饮酒2次以上，平均每次饮酒量为11～15g乙醇。酒精性肝病相关的乙醇摄入量一般认为是女性每日2次以上（22～30g）、男性每日3次以上（33～45g）。很多酒精性肝硬化患者的每日饮酒量更多，且大量饮酒超过10年才会出现肝病。在评估饮酒情况时，应注意是否存在酗酒或酒精依赖。乙醇中毒一般靠行为方式和饮酒的后果来定义，而不靠饮酒量的多少。酗酒则是指反复的饮酒，并对社会、家庭、职业和健康状况造成不良的影响。酒精依赖则是强调觅酒行为，而不论乙醇的不良后果。许多酗酒者既有酒精依赖又有酗酒行为，其中酒精依赖被认为是更加严重和高级的乙醇中毒。CAGE问卷有助于临床上诊断酒精依赖和酗酒，推荐用于所有的临床病史采集。

家族史有助于评估肝疾病。家族因素导致的肝病包括Wilson病、血色病、α1抗胰蛋白酶缺乏症以及更为少见的遗传性儿童肝病，如家族性肝内胆汁淤积、良性复发性肝内胆汁淤积、Alagille综合征。儿童期或青春期起病的严重肝病，有肝病家族史或神经精神障碍，应考虑Wilson病的可能。成年的肝病患者，有肝硬化家族史、糖尿病或内分泌障碍，应进一步筛查铁代谢以除外血色病。典型的遗传性血色病除了有铁代谢异常外，还有HFE基因的C282Y和H63D突变基因型。儿童或青少年的铁过量则应考虑非HFE所致的血色病。有肺气肿的家族史时应进一步筛查α1抗胰蛋白酶水平，如果减低应进一步查Pi基因型。

（二）体格检查

如果患者没有症状或实验室检查异常，体格检查一般不会发现肝功能异常的证据，且肝病的大多数体征也不能做出特异性诊断。因此，体格检查只是对其他检查手段的补充，而不能替代。除非重症和进展期肝病，很多患者的体格检查是正常的。但是，体格检查仍然是很重要的，它可以为肝衰竭、肝门静脉高压或肝功能失代偿提供第一手证据。另外，体格检查可以提示对特异性诊断有帮助的征象，包括危险因素和相关疾病。

肝病的典型体征包括黄疸、肝大、肝区触痛、脾大、蜘蛛痣、肝掌、皮肤抓痕等。进展期肝病的表现有肌肉萎缩、腹腔积液、水肿、腹壁静脉曲张、肝病性口臭、扑翼样震颤、意识模糊、昏睡、昏迷。男性肝硬化患者，尤其是酒精性肝硬化时，可有高雌激素血症的体征，如男性乳房发育、睾丸萎缩、缺乏男性毛发分布特征。最好在自然光线下观察巩膜来发现黄疸。肤色浅的人很容易辨别皮肤颜色变黄，而肤色深的人可通过观察舌下黏膜的颜色发现黄疸。血清胆红素水平低于43μmol/L（2.5mg/dl）时通常很难发现黄疸，但在黄疸消退的过程中，由于结合胆红素与蛋白及组织的结合，胆红素低于2.5mg/dl时仍可见到。

急性和慢性肝病时均可出现蜘蛛痣和肝掌，肝硬化患者尤为突出，但在正常人群，尤其妊娠期也可出现。蜘蛛痣是一种表浅且曲折的小动脉，与简单的毛细血管扩张不同，其充盈方向是从中央向外周的。蜘蛛痣仅分布于上肢、面部和躯干上部，可以有搏动性，在肤色深的患者可能难以发现。

肝大并不是肝病的一个非常可靠的体征，每个人的肝大小和形态都不相同，查体时通过叩诊和触诊的方法评估肝大小是有不足之处的。显著的肝大可见于肝硬化、静脉阻塞性肝病、淀粉样变等浸润性疾病、转移性或原发性肝癌、酒精性肝炎等。仔细的评估肝边缘可能会发现硬度异常、表面不规则、突出的结节等异常。肝查体最可靠的体征可能是肝触痛，通过叩击仔细对照右上腹和左上腹来判断肝是否存在触摸或压迫的不适感。

许多疾病均可有脾大的表现，但在肝病患者查体发现脾大则有重要的提示。通过超声检查可以验证查体发现的脾大。

晚期肝病的体征包括肌肉萎缩、体重下降、肝大、瘀斑、腹腔积液、水肿等。仔细的叩诊移动性浊音可以发现腹腔积液的存在，查体腹腔积液可疑的情况可通过超声检查进一步确定。存在或不存在腹腔积液的情况下均可有外周水肿。晚期肝病时有很多原因可以导致水肿，包括低白蛋白血症、静脉回流障碍、心功能不全、药物因素等。

肝衰竭的定义是严重急性或慢性肝病的患者出现肝性脑病的体征或症状。早期肝性脑病的征象一般不明显且没有特异性——可表现为睡眠习惯的改变、人格改变、易激惹及精神迟钝等。后期可出现意识混乱、定向力障碍、嗜睡，最终可进展为昏迷。急性肝衰竭时可有过度兴奋和躁狂的表现。体格检查可发现身体和舌头的扑翼样震颤。肝病性口臭指的是肝衰竭患者口中可有轻度发甜的氨味，尤其是在肝周围存在门体分流的患者。诊断肝性脑病需要注意除外其他原因导致的昏迷和定向力障碍，包括电解质紊乱、镇静药的使用、肾功能或呼吸衰竭等。急性肝炎期间出现肝性脑病是诊断急性重型肝炎的主要标准，同时提示预后不佳。慢性肝病时，肝性脑病通常由临床并发症诱发，如消化道出血、过度利尿、尿毒症、脱水、电解质失衡、感染、便秘、使用麻醉镇痛药等。

通过连线测验仔细检查精神状态有助于发现肝性脑病，该测验的做法是在纸上有25个数字标记的圆圈，让患者用铅笔以最快的速度将这些圆圈连接起来。正常人完成连线测验的时间是15～30s，早期肝性脑病患者的完成时间则延长。其他的检测方法包括画出抽象的物体或与以前的签名笔迹进行对照等。更为复杂的检测方法包括脑电图、视觉诱发电位等，可以发现轻型肝性脑病，但在临床实际中很少应用。

晚期肝病的其他体征包括腹腔积液导致的脐疝、胸腔积液、腹壁静脉显露以及海蛇头（海蛇头是由从脐向周围放射分布的静脉组成，这部分静脉由脐静脉再通所致）。肝硬化的患者可出现水钠潴留，增加心排血量并降低外周阻力，从而导致脉压增大和高动力性循环的体征。长期肝硬化和门脉高压的患者可出现肝肺综合征，表现为肝病、低氧血症、肺动静脉分流三联征。肝肺综合征的特征性表现包括斜卧呼吸和体位性低氧血症，即在直立位时可出现气短和氧饱和度减低。因此，通过脉氧仪检测氧饱和度是筛查肝肺综合征的可靠筛查手段。

肝病患者常常出现一些皮肤病变。原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等晚期慢性淤胆性疾病可出现典型的皮肤色素沉着。同时，高水平血脂和胆固醇的滞留可导致黄色瘤和腱黄瘤形成。血色病时如果血清铁的水平长期升高也可出现石板灰色色素沉着。皮肤血管炎伴可触知的紫癜多见于下肢，是慢性丙型肝炎伴冷球蛋白血症的典型表现，也可见于慢性乙型肝炎。

部分体征对一些肝病的诊断有特异性。K-F环见于Wilson病，是金褐色铜沉积在角膜周围的后弹力层形成的，在裂隙灯检查时容易发现。掌腱膜挛缩和腮腺肿大提示慢性乙醇中毒或酒精性肝病。肝转移瘤或原发性肝细胞肝癌的患者恶病质和消瘦表现突出，同时可有硬性肝大和肝区血管杂音。

（三）实验室检查

肝疾病的诊断很大程度上依赖于可靠而敏感的反映肝损伤和肝功能的试验检测。评估肝疾病的一组基本的血液化验包括血清丙氨酸和天冬氨酸转移酶（ALT和AST）、碱性磷酸酶（ALP）、血清总胆红素和直接胆红素、白蛋白和凝血酶原时间等。检测异常的形式可以提示肝细胞性还是胆汁淤积性肝病，帮助判断疾病是急性还是慢性，以及是否存在肝硬化和肝衰竭。根据这些结果可以进一步地开展必要的检查。还有一些实验室检查也很有帮助，例如γ谷胺酰转肽酶（gGT）水平有助于判断碱性磷酸酶的升高是否由于肝病所致，肝炎的血清学检测可以明确病毒性肝炎的类型，自身免疫指标有助于诊断原发性胆汁性肝硬化（抗线粒体抗体，AMA）、硬化性胆管炎（核周抗中性粒细胞胞质抗体，p-ANCA）以及自身免疫性肝炎（抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝-肾微粒体抗体）。表3-2列出了部分实验室检查异常与常见肝疾病的关系。

表3-2　常见肝疾病的主要诊断性检查

（四）影像学诊断

虽然没有办法来准确地判断早期肝硬化，但肝的影像学已经取得了很大的进展。有很多肝的成像模式可供选择，其中超声、CT和MRI是最常用的检查方法，且互相弥补。一般来说，超声和CT检测胆道扩张的敏感性高，对于怀疑梗阻性黄疸的患者是首选。3种影像学检查均可检测到脂肪肝，其中CT和MRI可对肝脂肪进行定量，从而可以监测脂肪肝患者的治疗效果。磁共振胰胆管造影（MRCP）和内镜逆行胰胆管造影（ERCP）均可用来观察胆道系统。相对于ERCP，MRCP有多项优势，无须造影剂且没有致电离辐射，成像更迅速，不依赖于操作者，且不会导致胰腺炎。MRCP检测胆总管结石要优于超声和CT，但特异性差。MRCP多用于诊断胆道梗阻和先天性胆道异常，而ERCP对于壶腹部病变和原发性硬化性胆管炎的评估更有优势。ERCP可以进行活检，直接观察壶腹部和胆总管，并可进行胆道内超声。ERCP还可以对梗阻性黄疸的患者进行治疗，如括约肌切开术、取石术、放置鼻胆管和胆道支架。多普勒超声和MRI用于评估肝血管和血流动力学情况，监测手术或介入下的血管分流，如经颈静脉肝内门体分流术。CT和MRI用于确定及评估肝肿瘤，进行分期及术前评估。对于肝的占位性病变，影像学检查的敏感性在不断提高，但特异性尚有待提高，通常需要2个有时需要3个检查才能最终明确诊断。近来，弹性成像技术可通过测定肝的硬度来评估肝纤维化的程度。目前正在评估超声和MR弹性成像技术用于检测不同程度肝纤维化的可行性，以期避免通过肝活检来进行疾病分期。肝弹性成像可能是监测肝纤维化和病情进展的有效手段。另外，介入成像技术可以对实性病变进行活检，对肿瘤病变进行射频消融和化疗栓塞，对肝脓肿进行引流，测定门脉压力，对门脉高压的患者进行血管分流。根据治疗方法的效果、费用以及放射科医生的技术经验可以选择不同的方案。

（五）肝活检

肝活检是评估肝疾病尤其是慢性肝病的标准方案。在某些情况下，肝活检是诊断的必要手段，但肝活检更常用于评估肝损伤的严重性（分级）和分期、评估预后或监测治疗反应。肝活检取材的大小是影响其可靠性的重要因素，至少要1.5～2cm的取材长度才能准确的评估肝纤维化的情况。将来，非侵入性的方法，如通过成组的血液化验评估病情的活动度，通过弹性成像或纤维化标记物来评估肝纤维化程度，可能会取代肝活检来对肝疾病进行分级和分期。

（六）肝病的诊断

表3-2列出了肝病的主要病因和主要诊断特征，图3-1列出了怀疑肝病患者的评估流程。后面章节会讨论诊断细节。急性肝病最常见的原因包括病毒性肝炎（特别是甲型、乙型和丙型病毒性肝炎）、药物性肝损伤、胆管炎和酒精性肝病。急性肝病的诊断和治疗通常无须进行肝活检，但如果通过全面的临床和实验室检查仍不能明确诊断时可考虑进行肝活检。肝活检有助于诊断药物性肝病和急性酒精性肝炎。

图3-1　肝功能异常的评估流程

对于怀疑肝疾病的患者，正确的评估流程应该从检测常规的肝功能化验开始，包括胆红素、白蛋白、丙氨酸转移酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）。这些化验结果（有时需要补充检测γ-谷胺酰转肽酶，gGT）有助于明确肝病变是肝细胞性、淤胆性还是混合性的。另外，症状和肝功能异常持续的时间显示疾病是急性还是慢性。如果是急性病程，但通过病史、实验室和影像学检查均不能明确诊断，肝活检可能有助于明确诊断。如果是慢性病程，肝活检除了有助于明确诊断，还可以明确病情的活动度分级和进展分期。该流程可普遍用于没有免疫缺陷的患者。对于HIV感染或骨髓移植或实体器官移植的患者，诊断时尚需考虑到机会性感染（如腺病毒、巨细胞病毒、孢子菌等）、血管性（肝小静脉闭塞病）及免疫性病变（移植物抗宿主病）的可能。HAV，HCV：甲型或丙型肝炎病毒；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；抗-HBc：乙型肝炎核心（抗原）抗体；ANA：抗核抗体；抗SMA：抗平滑肌抗体；MRCP：磁共振胰胆管造影；ERCP：内镜逆行胰胆管造影；α1ATα1：抗胰蛋白酶；AMA：抗线粒体抗体；p-ANCA：核周型抗中性粒细胞胞质抗体

慢性肝病的常见原因按发病情况见于慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性乙型肝炎、自身免疫性肝炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、血色病和Wilson病。大部分肝疾病还没有严格的诊断标准，但肝活检对部分肝病的诊断至关重要，如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎和Wilson病（肝铜水平定量）。

（七）肝疾病的分级和分期

分级指评估肝病的严重性和活动性，如急性或慢性、活动或不活动以及轻度、中度或重度。肝活检是评估严重性最精确的方法，尤其是慢性肝病。血清转氨酶水平是监测疾病活动性的方便且非侵入性方法，但有时转氨酶并不能很好地反映病情的严重性。HBsAg阳性患者，血清转氨酶正常可能提示非活动性HBsAg携带状态，或可能反映轻度慢性乙型肝炎，或乙型肝炎波动性活动。进一步检测HBeAg和HBV-DNA可以揭示这些不同的状态，但这些标志物也可以随着时间变化而出现波动。同样，在慢性丙型肝炎，病情中度活动血清转氨酶水平也可以正常。最后，在酒精性和非酒精性脂肪性肝炎，血清转氨酶水平无法反映疾病严重度。在这些情况下，肝活检对指导治疗有益，尤其是慢性病毒性肝炎，治疗困难、疗程长且价格昂贵的情况。对于慢性肝病的活动性分级，现有几个比较成熟的评分标准，最常用的包括肝组织活动指数和Ishak组织学标准。

肝活检也是评估肝疾病分期的最准确的方法，是早期还是晚期，肝硬化前期和肝硬化期。通过分期可以判断病情是否进展为肝硬化或终末期肝病，但这一进程往往需要数年或数十年之久。临床特点、生化学以及肝影像学检查对评估分期有益，但往往只有在肝硬化的中晚期才出现异常。有些非侵入性检查可以提示晚期纤维化，如胆红素轻度升高、凝血酶原时间延长、人血白蛋白轻度减低、轻度的血小板减少（通常是肝纤维化进展的首发表现）等。综合血液化验结果用于建立预测进展期肝病的模型，但不够准确，只能鉴别疾病早期还是晚期。近年来，有报道认为弹性成像和非侵入性的13C标记复合物的呼气试验有助于发现早期纤维化和肝功能不全，但其可靠性和可重复性仍有待进一步证实。因此，目前仅能通过肝活检来明确轻中度肝纤维化。肝纤维化的程度通常可分为0～4+级（Metavir标准）或0～6+级（Ishak标准）。分期的意义在于判断预后和指导并发症的处理。肝硬化患者需要筛查及监测食管静脉曲张和肝细胞肝癌。非晚期纤维化患者无须进行筛查。

肝硬化也可以进行临床分期。可靠的分期系统是改良的Child-Pugh 5～15分评分系统：5～6分为Child-Pugh A级（即代偿期肝硬化），7～9分为B级，10～15分为C级（表3-3）。该评分系统最早用于严格区分门脉高压患者行减压手术前的危险人群。Child-Pugh评分对很多肝病都可以可靠合理地预测生存期，并预测肝硬化的主要并发症发生的可能性，如食管静脉曲张出血、自发性细菌性腹膜炎等。Child-Pugh评分既往被用于肝硬化的预后评估，并以此作为肝移植的标准（Child-Pugh B级）。但近来终末期肝病模型（MEID）评分已经取代了Child-Pugh评分作为肝移植的评估标准。MELD评分是一个前瞻性的评分系统，用于预测肝病和门脉高压患者的预后，通过计算3个非侵入性变量得出结果——凝血酶原时间的国际标准化比值（INR），血清胆红素和血清肌酐水平。

表3-3　肝硬化Child-Pugh分级

MELD评分可以更客观地评估疾病的严重程度，与Child-Pugh评分相比，不同中心间的差异较小，且分值范围更宽。美国目前应用MELD评分来确定接受肝移植手术的优先顺序。12岁以下的儿童使用类似的儿童终末期肝病（PEID）系统进行评估，包括胆红素、INR、人血白蛋白、年龄及营养状态。

总之，肝活检除了有助于诊断，对慢性肝病的治疗和评估预后也有帮助。由于肝活检是有创性操作，无法完全避免并发症，应在其对调整治疗有明确价值时才考虑应用。