三维定量构效关系（3D-QSAR）是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系。20世纪80年代随着计算机辅助分子模拟技术（Computer aided molecular modeling）的发展，计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）得以迅速发展。

CADD有两类方法，一种是基于机制的药物设计（Mechanism Based Drug Design，MBDD），另一种是基于结构的药物设计（Structure Based Drug Design，SBDD）。基于机制的药物设计需要针对药物的作用机制，从靶点出发，考虑药物与受体的作用过程，并要模拟药物在体内吸收、转运、代谢等过程，比基于结构的药物设计更合理，但目前该法不成熟，还没有成功的例子。后者的研究方法较为成熟，广为应用，本节重点介绍该法。

基于结构的药物设计方法又分为两类，一类是直接药物设计，另一类是间接药物设计。

（一）直接药物设计

直接药物设计（de novo drug design）又称全新药物设计，用于受体靶点的三维结构是已知的情况，该法的设计思路是以生物大分子的三维结构为基础，根据受体受点的形状和性质，研究药物与受体的相互作用，设计新的药物。受体的三维结构可通过X-单晶衍射得到，或通过多维NMR间接得到。用计算机分子模拟技术研究受体与药物结合部位的性质，如静电场、疏水场、氢键作用等位点的信息，根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位的几何形状和化学特征，运用数据库搜寻设计与受体作用部位的形状和理化性质相匹配的分子。该法既能设计新的先导化合物，也能优化先导化合物。

受体是生物体的特异性大分子，药物小分子称为配体（ligand）。在产生药理作用时，配体首先要分布到受体部位，并与受体结合（binding）。受体与配体结合的部位（binding site）是计算机辅助药物设计的重点研究问题，药物与受体作用并不是整体作用，实际是涉及受体中一部分重要的氨基酸残基。

直接药物设计常用的方法有分子对接法（docking）、活性位点分析法（active site analysis，ASA）和模板定位法。

（二）间接药物设计

目前大部分受体的三维结构并不清楚，需要用间接药物设计（Indirect drug design）法。该法是以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律。从20世纪90年代发展起来的三维定量构效关系是研究药物的三维结构，以活性好的受体拮抗剂或激动剂为依据，通过计算分子的优势构象来代替药效构象，推测受体的活性部位形状及作用方式等信息，得到虚拟受体模型，通过模拟药物与受体的结合，设计新的配基分子。目前最常用的3D-QSAR研究的方法有分子形状分析法（molecular shape analysis，MSA）、距离几何学方法（distance geometry，DG）和比较分子场分析法（comparative molecular field analysis，CoMFA）。

目前的计算机辅助药物设计还主要是基于结构的药物设计，今后的目标是向着基于机制的药物设计方向发展。因为前者仅仅考虑了化合物与靶点生物大分子之间的相互结合，而忽略了药物产生药效的其他因素。一个优良的药物除了与靶点受体（酶）产生相互作用之外，还应该具有良好的体内吸收、转运和分布的性质，有良好的代谢性质，而这些问题在基于结构的药物设计方法中无法实现。随着生命科学和计算机科学的发展，考虑药物不同作用机制和全部作用过程的计算机辅助药物设计方法将逐步建立和完善。