二、先导化合物的优化

先导化合物往往因作用强度弱、药代性质不合理和不良作用的存在不能直接临床使用，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化（lead optimization）。优化后的结构往往具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱。

对先导化合物的优化有多种方法，基本是两大类，即传统的药物化学方法和现代的方法。现代的方法指利用计算机辅助设计（Computer Aided Drug Design，CADD）的手段和利用3D定量构效关系（3D Quantitative Structure-Activity Relationship，3DQSAR）的方法，这些新的方法在药物设计中的地位越来越重要，是发现和优化先导化合物的常用手段。

以下是对先导化合物优化方法的传统的药物化学方法。

（一）烷基链或环的结构改造

根据分子类似性和多样性原理，对先导物优化最常用的、最简单的方法是对化合物烷基链作局部的结构修饰，得到先导物的衍生物或类似物。主要方法有同系物和插烯物。

1.同系物

药物设计中可以采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。

对单烷基，同系物设计方法是：R-X→R-CH2-X→R-CH2-CH2-X等等。

对环烷烃化合物，同系物的设计方法是：

先导物中烷基链的延长或缩短，得到高或低同系物，是最常用的设计方法。先导物中引入甲基，特别是在杂原子或芳环上，往往会对活性的影响更大，因为这会改变氢键的形成，增加位阻，引起电性的变化、构象以及代谢样式的改变，因而使药效学和药代动力学有明显的不同。例如对依那普利那类的血管紧张素转化酶抑制剂在环的大小进行结构修饰，发现当环由五元环（n=2）变为八元环（n=5）时，活性最高，增加了4000倍，是活性数据的峰顶。随着环继续增加，活性反而降低。

2.插烯原理

对烷基链作局部的结构改造另一个方法是减少双键或引入双键，称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的结构。插烯规则是在1935年由美国有机化学家Fuson总结出来的一条经验规则，他提出以下规则：

当含双键的母体化合物表达为：A—E1=E2，双键E1=E2与A原子相连；插烯后的化合物表达为：A—B1=B2-E1=E2

根据共轭效应的极性交替分布原理，在插烯前后，原子A总是与一个带δ+的原子相连，因此原子A的功能和性质可以保持不变。减少双键及插烯规则后来被广泛用在合成上，在药物设计中，常用来优化先导化合物。当减少或插入一个及多个双键时，使药物的构型、分子形状和性质发生改变，影响药物与受体的作用，对生物活性产生影响。如胡椒碱是从民间验方得到的抗癫痫有效成分，全合成有一定困难，经减少一个双键得到桂皮酰胺类的衍生物，合成简单，而且增强了抗癫痫的活性。

3.环结构的变换

药物结构中往往含有环系，对其进行结构修饰的方法很多。比如将环消除，环的缩小或扩大，开环或闭环等等。

（1）环的分裂变换。对于结构复杂，环系较多的先导物进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。天然产物一般是多环化合物，与环的改造相关的方法是把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。将先导物的不同环系分别剖裂，是一种常用的方法。如对镇痛药吗啡进行优化时，将其五个环系逐步剖裂，分别得到了一系列四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。把这种结构逐步简化的过程称为“分子脱衣舞”（molecular strip tease）。

（2）开环和闭环。这种修饰方法是依据分子的相似性，设计开环和闭环的类似物。在设计中，遵照两个原则。第一，开环类似物可在体内经氧化或失水等代谢反应又环合成原环状物而起效，所以这种开环物实际是生物前体或前药。第二，开环和闭环与代谢无关，但在结构中有相似的构象，相同的药效团。

如中枢降压药可乐定含咪唑环，打开咪唑环的开环衍生物司可可乐定与可乐定有相似的药理作用。

闭环修饰的方法也有许多成功的例子。如诺氟沙星为抑制细菌解旋酶（gyrase）的强效抗菌药，将8位与1位烷基环合，得到更高活性的氧氟沙星，后者的（S）-构型称为左氟沙星。

4.官能团的改变

对相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化合物的一个手段。如克林霉素是林可霉素的半合成优化产物，是将功能基羟基用氯置换，并改变其位置，结果抗菌活性是原药的4～8倍。

（二）生物电子等排

1.生物电子等排体的基本概念

生物电子等排（bioisosteres）可分经典和非经典两大类型。

第一类经典的电子等排概念最早是Langmuir用来描述具有相同数目和相同电子排布的化合物或基团，认为电子等排体（isosters）之间，有相同的物理性质。例如CO和N2，CO2和N2O，N3-和NCO-之间电子的数目和排布相同，性质相似。

第二类是非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可以产生相似或拮抗的活性。这些非经典的相互替代可具有相似活性的基团，最常见的有—CH=CH—，—S—，—O—，—NH—，—CH2—等。

一些环与非环结构的替换，也常常具有相似活性。

计算机辅助药物设计的发展，使生物电子等排体进一步广义化，通过构效关系研究，对化学结构的某种性质如疏水性、电性、立体性、构象等进行定量描述，也可以得到相似的电子等排体。如Cl、Br和CF3不是经典的电子等排体，分析其构效关系，取代基的各种参数都有相似性。这些取代基的电性参数σ值都为正值，说明三个基团都具有吸电子效应，疏水参数π在相同的范围之内，基团的亲脂性相似，通过比较Taft立体参数Es值的范围，三者的立体体积接近。因而通过这些取代基的取代得到化合物的生物活性基本相似（表24-1）。

表24-1　Cl，Br和CF3取代基参数

药物设计中常用的生物电子等排体见表24-2。

表24-2　药物设计中常用的生物电子等排体

2.生物电子等排体在药物设计中的应用

生物电子等排原理（bioisosterism），常用于先导物优化时进行类似物变换。是药物设计中优化先导化合物的非常有效的方法，有许多成功例子。用生物电子等排体原理设计优化先导化合物，达到的目的可以有四个方面：

第一，用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。这种情况最为普遍，通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。

第二，用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。常常用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物，例如将尿嘧啶5位的H，以其电子等排体F替代，得到抗肿瘤药氟尿嘧啶。

第三，用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代吡啶环得到伊索马唑的毒性下降。

第四，用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或-CH2-替代时，得到拉他头孢和氯碳头孢具有良好的药代动力学性质，不但增加了血药浓度，且延长作用时间。

3.生物电子等排体设计的主要方法

应用生物电子等排体变换和替代时，需要考虑相互替代的原子或原子团的形状、大小电荷分布和脂水分配系数等。用生物电子等排体不仅仅是取代先导化合物的某个部分，还可以将复杂的结构简单化。用生物电子等排体原理设计优化先导化合物，常用的方法如下。

（1）经典的生物电子等排体。经典的电子等排体及生物电子等排体设计方法见表24-1，表中所列是药物设计中最常见常用的生物电子等排体，包括一价、二价和三价的原子及基团之间的相互替换。在药物设计中有很多成功的例子，可参见各章药物。

（2）环等当体（ring equivalents）。一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。例如雌激素受体拮抗剂他莫昔芬苯环被苯并噻吩替代，成为雷洛昔芬，为第二代抗雌激素药物，由于特异性分布，主要用于治疗骨质疏松病。

环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂的发展就是一个典型的例子。西咪替丁是第一个H2受体拮抗剂，吸收迅速，具良好的抑制胃酸作用。但对细胞色素P450酶有较强的抑制作用，使与其他同时使用的药物毒性增加。用环等当体对其进行结构改造，将咪唑环用二甲胺基甲基呋喃环置换，得到第二代的H2-受体拮抗剂雷尼替丁，活性超过西咪替丁，而且没有酶抑制作用。再将呋喃环用噻唑环或苯环替代，分别得到法莫替丁和罗沙替丁。

（3）环与非环的等排体。除了经典的生物电子等排体，环与非环之间的替代，可产生相同的作用，同样视为生物电子等排体。如N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯，具有抗炎活性。将其结构3-位的羧酸酯基用环的生物电子等排体1，2，4噁二唑替代，3位杂环衍生物具有相同的抗炎活性。

（4）极性效果相似的基团。根据广义的电子等排体概念，极性相似的基团互为生物电子等排体。一般来说，羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。如非甾体抗炎药布洛芬是芳基烷酸类结构，将羧基用其等排体异羟肟酸替代，得到的异丁普生，在体内代谢生成布洛芬而产生抗炎活性。另一个非甾体抗炎药奥沙美辛与吲哚美辛虽也是羟肟酸与羧酸的等排关系，但在体内不被转化为吲哚美辛，所以是真正的等排体。

对于酯类的结构，常用酰胺替代。而羧基酰胺结构则多以磺酰胺、磷酰胺替代。另外脲、硫脲和胍是经典的生物电子等排体。如前面在环等当体修饰提到的H2受体拮抗剂，结构中含有三个部分，分子的一端是亲脂性的环，另一端是碱性的平面结构。西咪替丁的碱性平面是氰基胍，雷尼替丁的碱性平面结构是硝基脒，而法莫替丁则是磺酰氨基取代的脒基。这样看来，H2受体拮抗剂的结构修饰包括了两种不同的生物电子等排体的置换。

（5）官能团的反转。一种特殊的生物电子等排体是将官能团进行反转，其思路类似于同分异构，成功的例子也比较多。比如哌替啶的4位是甲酸乙酯，将其结构反转得到4-哌啶醇丙酸酯，镇痛活性比哌替啶强5倍，是酯基反酯的典型例子。官能团反转另一个成功的例子是阿替洛尔的发现。普拉洛尔是早期发现的β-受体阻断剂，和普萘洛尔有类似的抗心律失常作用。但毒性很大，可引起全身红斑狼疮，严重时可致死。对其进行结构改造，把酰胺基团翻转，得到阿替洛尔，副作用很小，目前在临床上为常用药。

（三）前药原理

在药物设计中前药（Prodrug）原理是一种最常用的对先导化合物优化的手段。前药有两大类，一类是载体前体药物（carrier-prodrug），是通过共价键，把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成。另一类是生物前体药物（Bioprecursors），是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢，而产生活性物质。如非甾体抗炎药物舒林酸（Sulindac）就是典型的生物前体药物，舒林酸本身没有活性，在体内还原酶的作用下由亚砜转为硫化物形式产生抗炎活性。

（四）软药和硬药

软药（soft drug）和硬药（hard drug）的原理与应用见第二十三章第三节。

软药的设计可以用无活性的代谢物为先导物，或用硬药的软性类似物，或用控释内源物质来设计。

（五）孪药

孪药（twin drug）是将两个相同或不同的先导化合物或药物，经共价键连接，缀合成一个新的分子，经体内代谢后，产生以上两种具协同作用的药物，结果是增强活性或者产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。常常应用拼合原理进行孪药设计，孪药实际上也是一种特殊的前药。

设计孪药的方法主要有两种。一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质。构成孪药的两个原分子可以具有相同的药理作用类型，如由乙酰水杨酸（Acetylsalicylic Acid）和对乙酰氨基酚（Paracetamol）均具有解热镇痛活性，酯化缀合生成贝诺酯（Benorilate），具有协同作用，既解决了乙酰水杨酸对胃的酸性刺激，又增强了药效。贝诺酯同时是阿司匹林和对乙酰氨基酚的前药。

孪药也可以选自不同的作用类型，将两个不同药理作用的药物拼合在一起，产生新的或联合的作用。如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）是抗肿瘤药，但毒性较大。甾体激素受体在肿瘤细胞分布较多，如果设计以甾体为载体，可增加靶向性。用这种思路将氢化泼尼松（Prednisonlone）和苯丁酸氮芥形成抗肿瘤药泼尼莫司汀（Prednimustine），降低了苯丁酸氮芥的毒性。

β-内酰胺类药物的缺点是易形成耐药性，常需要和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸或舒巴坦同时服用，很不方便。将氨苄西林与舒巴坦的羧基拼合，形成双酯类的孪药，为舒他西林（Sultamicillin），口服效果良好。到达作用部位分解出舒巴坦和氨苄西林，具有抗菌和抑制β-内酰胺酶的双重作用。

设计孪药的方式大致有两种。一种是与前药相同的方法，使孪药进入体内后分解为两个原药。另一种是在体内不裂解的方式。