在病原体（微生物）或癌细胞的化学治疗药物中，有相当一部分药效团具有毒性，即毒性基团。而作用于组织、器官的药物应避免有毒性基团或潜在的毒性基团，避免在体内经代谢转化，生成毒性基团。此类基团大多具有亲电试剂的性质，在生理条件下同体内核酸、蛋白质或其他重要成分中的亲核中心发生取代反应，使这些成分发生不可逆的损伤，表现为毒性、致突变或致癌等作用。

增加药物的选择性可直接或间接降低药物的毒副作用，而前药设计是解决毒性的另一种方法。氨基是药物中最常见的基团，它是药物与受体相互作用的基团，但伯胺类药物的毒性一般较大。对氨基进行酰胺化修饰，可降低毒副作用，增加药物的组织选择性，延长药物作用时间，并增加药物的化学稳定性等。如美法伦的氨基经甲酰化，生成氮甲，其副作用降低，并且可口服给药。

羧酸和酚类变成酯后其毒副作用往往会减低，在体内又可以水解产生原药。例如：阿司匹林，由于具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡和消化道出血。将阿司匹林与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯，到体内水解得到二个药物同时发挥作用，降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。

在脂肪链上有羟基取代，可使毒性下降，但一般活性也下降；相反在芳环上有羟基取代时，有利于药物和受体结合，使活性增强，但毒性也相应增加。