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利用对药物在体内发生生物转化过程的了解，可用于对药物的结构修饰和改造，设计和开发新的药物。

1.利用药物的活性代谢物得到新药

有些药物在体内的代谢产物具有活性，于是可以直接将其活性代谢物作为药用。抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲咪嗪和去甲阿米替林的抗抑郁作用都比原药强，而且副作用小、生效快。现在它们已作为药品应用于临床。

将药物的活性代谢物作为药用，可减轻体内代谢的负担，更适合于老年人使用。

前药是指一些无药理活性的化合物，在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为活性的药物。前药原理是新药研究中普遍使用的方法。前药修饰通常是以有活性的药物作为修饰对象，通过结构改变使其变为无活性化合物，再在体内转化为活性药物。前药修饰是药物潜伏化方法（Drug Latentiation）的一种。

前药的修饰通常是将药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）用共价键相连结，生成新的化合物，即前药，到达体内作用部位后，其中的暂时转运基团在生物体酶或化学因素的作用下，可逆地裂解释放出原药而发挥药理作用。

通常利用原药分子中存在的官能团，如羟基、羧基、氨基、羰基等，与暂时转运基团形成酯、酰胺、亚胺等易裂解的共价键，将暂时转运基团连接到药物分子结构中。

（1）形成酯基的前药修饰　含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物，可将这些官能团与暂时转运基团通过形成酯基，而合成得到前药。形成的酯进入体内以后，遇到体内多种酯酶的作用，使前药的酯键水解释放出原药。例如强效糖皮质激素药物泼尼松龙水溶性差，将21位羟基制成琥珀酸单酯钠盐，易溶于水，在体内酯被迅速水解成泼尼松龙而发挥作用

形成羧酸甲酯的策略在抗生素药物中广泛使用，如匹氨西林、酞氨西林、头孢菌素等，形成酯类前药后，口服吸收比母体化合物提高2～3倍。

（2）形成酰胺的前药修饰　对于胺类药物通常可通过形成酰胺的修饰。但需注意的是酰胺修饰时，通常不使用普通的羧酸进行胺的酰化制备酰胺，因为简单的酰胺在体内酶转化时，速度比较慢，而是选择一些活性的羧酸来制备酰胺，也可以将胺与氨基酸形成肽键，利用体内的肽酶进行水解。例如非甾体抗炎药COX-2抑制剂伐他昔布，将其分子上的磺酰氨基经丙酰化，并制成钠盐——帕瑞昔布钠，可显著增加水溶性和生物利用度，口服后经肝脏首过效应，消除丙酰基释放原药。

（3）形成亚胺或其他活性基团的前药修饰　结构中含有氨基或羰基的药物可以通过形成亚胺的修饰来制备前药，由于亚胺在酸性条件容易解离，这种前药进入体内后很容易裂解成原药发挥作用。

含羰基的药物还可以利用自身化学反应性较高的特点与二醇等双官能团化合物反应生成缩合产物。这些缩合产物很易被酸催化裂解。例如高活性皮质激素药物氟氢可的松，当大面积给药时，可因皮肤吸收导致药物浓度过高而引起胸腺衰退等功能性反馈抑制，将其3位酮基制成螺四氢噻唑甲酸乙酯则成为无生理活性的前药，可涂于皮肤，并以接近正常全身的速度释放，从而避免了毒副作用。

前药修饰是药物潜效化方法的一种，其修饰的目的和意义往往是为了克服先导化合物或药物中某些不良的特点或性质等，例如改善药物的动力学性质、改变药物的理化特性，增加药物的溶解度等。

前药修饰在药物研究开发的主要用途有：①增加药物的溶解度；②改善药物的吸收和分布；③增加药物的化学稳定性；④减低毒性或不良反应；⑤延长药物的作用时间；⑥提高药物在作用部位的特异性；⑦消除药物不适宜的性质，使病人容易接受。

3.硬药和软药原理

硬药（Hard drug）和软药（Soft drug）原理在先导化合物修饰过程中经常运用到，这是二个不同的概念。

硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢产物，可以增加药物的活性。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。

例如前列腺素E1即前列地尔，分子中的C-15羟基在体内经酶氧化生成相应的酮基是代谢失活的一种主要转化形式。米索前列醇把PGE1的C-15羟基移到C-16之后，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化。由此，不但代谢失活不易发生，作用时间延长，而且口服有效。

软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。

例如：氯化十六烷基吡啶鎓是一个具抗真菌作用的硬药，在体内作用后难以代谢，产生副作用。将其化学结构中的碳链改成电子等排体酯基取代后得到软药。该软药和氯化十六烷基吡啶鎓相比均具有相同的疏水性碳链，抗菌作用亦相同，但由于该软药在体内容易发生水解失活，因而其毒性低40倍，具有较高的治疗指数。

但值得注意的是，软药本身是药物，在发挥药物作用后经体内的生物转化转变成没有活性的物质，这与前药的概念是不同的，前药是指没有活性的化合物，在体内经生物或化学转化成活性的化合物。软药是代谢失活过程，而前药是代谢活化过程。