一、氧化反应

氧化反应（Oxidation）是药物在生物体内进行的最主要的生物转化反应，它主要是在体内非特异性酶的催化下进行的。

参与药物在体内生物转化的酶系分为：微粒体混合功能氧化酶系和非微粒体混合功能氧化酶系。其中，大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。肝微粒体混合功能氧化酶主要存在于肝细胞内质网中，在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布。此酶系含有三种功能成分，即黄素蛋白类的NADPH、细胞色素P450还原酶、血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。各种外源性和内源性脂溶性分子代谢都需要这三种成分，其中细胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）酶是重要成分，在激活氧与底物结合中起着关键作用。CYP利用分子氧和NADPH的电子催化各种底物的羟基化反应，反应式如下：

P450酶系统的组成复杂，由基因多样性控制，称作P450基因超家族。涉及大多数药物代谢的P450酶系主要有CYP1、CYP2、CYP3三个家族，相关的有7种重要的P450酶：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4。其中肝脏中细胞色素P450以CYP3A4为主，大约有150种药物是该酶的底物，约占全部被P450代谢药物的50%，是很重要的代谢酶。

除细胞色素P450外，肝微粒体还含有其他单氧合酶，例如含黄素的单氧合酶，催化氧化药物分子中具有亲核性的氮、硫和磷原子，但不直接氧化碳原子。

此外，参与药物代谢反应的非微粒体混合功能氧化酶系还有存在于肝细胞的醇脱氢酶、醛脱氢酶，存在于肝、肠和肾脏中的黄嘌呤氧化酶，存在于肝细胞线粒体中的单胺氧化酶，以及分布于肝及其他细胞中的羧酸酯酶、酰胺酶等。

通过氧化反应，在药物的环系或脂链结构的碳上形成羟基或羧基；在氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物等。大多数药物都可能被微粒体的非特异性酶系催化而被氧化。

现按药物的化学结构类型介绍氧化反应。

1.芳环的氧化反应

含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在肝脏CYP450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下发生重排反应生成相应的酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S-转移酶的作用下与谷胱甘肽生成硫醚氨酸，促进代谢产物的排泄。

含芳环药物的氧化代谢大都引入羟基，得到相应的酚。如果芳环上有一个供电子取代基，羟基化反应主要发生在其对位或邻位。如β-受体阻断药普萘洛尔和降血糖药苯乙双胍的氧化代谢产物，主要在芳环的对位发生羟基化反应。

如果芳环上是吸电子取代基，芳环的电子云密度减少，羟基化反应就不容易发生甚至不被氧化。如含羧基的丙磺舒的苯环不易被氧化。当药物分子结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢反应多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西泮的氧化反应发生在5-位的苯环上，得到4'-羟基地西泮，而不发生在含氯取代的苯环上。

含芳环的药物经过氧化反应后，可以生成失活的代谢产物，也可以形成活性更强的代谢产物。如苯妥英在体内经过氧化反应，其中一个苯环被羟基化，生成带有手性结构的S-（-）-5-（4-羟基）化合物而失去生物活性。

而保泰松在体内经氧化代谢后生成了羟布宗，其抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经氧化代谢后被活化的例子。

芳环羟基化反应还受立体异构体的影响，如S-（-）-华法林的主要代谢产物是7-羟基化物，而华法林的R-（+）-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原产物。

芳环的氧化反应形成酚羟基经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得到苯酚或水解成反式二醇，或发生结合反应，如与谷胱甘肽结合成硫醚氨酸。这些反应产物，都增加了药物的极性和水溶性，有利于排出体外。

但是芳基环氧化物是强亲电试剂，可与体内生物大分子如DNA或RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，产生毒性，发生致突变或致癌作用。如苯并（α）芘本身无致癌活性，在体内氧化成环氧化中间体，能与脱氧核苷等发生结合，具致癌活性。

含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。如6-巯基嘌呤的代谢产物是2，8-二羟基-6-巯基嘌呤。

2.烯烃和炔烃的氧化反应

由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性大，因此烯烃化合物也会和芳烃化合物一样，被氧化代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物的反应性较小，比较稳定，常常可以被分离出并确定其结构。在环氧化过程中烯的立体构型仍然保持。烯烃类药物经氧化代谢生成环氧化合物后，即可以进一步水解生成易于排泄的邻二醇化合物，也可以与大分子如蛋白或核酸共价结合导致组织坏死或致癌性。但是，普遍存在的环氧化物水解酶能迅速催化水解环氧化物，生成无毒性的邻二醇。例如抗惊厥药物卡马西平，在体内代谢生成10，11-环氧化物，是卡马西平产生抗惊厥作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物水解酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。

己烯雌酚的主要代谢产物也是双键的环氧化产物。

黄曲霉素B1是能引起肝癌的强致癌物，其分子中有孤立的双键，经氧化代谢后生成环氧化合物，进一步与DNA作用生成共价键化合物，这便是该化合物致癌的分子机制。

炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快，所得代谢物取决于被CYP450酶攻击的炔碳原子。若攻击的碳原子是炔基端基碳原子，则形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若攻击的碳原子是炔基非端基碳原子，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。这种反应使酶不可逆地去活化。如17α-炔基甾体化合物易于发生这类酶去活化作用。

3.烃基的氧化反应

烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。

许多饱和链烃药物在体内难于被氧化代谢。但药物如含有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基可发生氧化。可在侧链上引入羟基，羟基引入后还可进一步氧化成醛、酮和羧酸，或直接与葡萄糖醛酸生成结合物。氧化反应常发生在烃链的末端碳上（ω氧化）或末端前一个碳原子上（ω-1氧化），功能基的邻位（即α-位）以及连有支链的叔碳原子上。

异丙基是一个有意义的侧链，被氧化的部位通常在叔碳和两个等价甲基之一的碳上，如非甾体抗炎药布洛芬的异丁基上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。

有些甲基只被氧化生成羟甲基化合物，不再进一步氧化生成羧酸。当存在几种等价的甲基时，通常只有一个甲基发生氧化反应。如抗癫痫丙戊酸钠，经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。

当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的α-碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α-碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基α-位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮在羰基的α-碳原子被羟基化后生成替马西泮（羟基安定），或发生N-脱甲基以及α-碳原子羟基化代谢生成奥沙西泮，两者均为活性代谢产物。

芳香侧链的氧化反应通常不遵从普通烃基侧链的规则，因为芳环能影响羟基化的位置。一般而言，脂链烃直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，在侧链的其他位置很少发生。例如，降血糖药甲苯磺丁脲的氧化代谢，先生成苄醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。

对于芳香甲基结构来说，对位甲基最易被氧化。芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子同芳香环的苄位碳一样，易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。再如镇痛药喷他佐辛的氧化代谢，处于烯丙位的碳原子被氧化生成烯丙醇。

4.脂环的氧化反应

饱和脂环容易发生氧化反应，引入羟基。如四氢萘的氧化主要发生在脂肪环上，而芳香环上不发生。

脂环化合物引入羟基后的产物通常具有立体性。例如口服降糖药醋磺己脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。

5.卤素的氧化反应

一些药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等。这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程，可以形成谷胱甘肽结合物或硫醚氨酸结合物，也可以生成活泼的中间体包括自由基、负离子、正离子，然后和各种组织中的分子发生反应。

在体内，一部分卤代烃与谷胱甘肽形成硫醚氨酸结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。

氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除氢卤酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需要被代谢的分子中至少含有一个卤素原子和一个α-氢原子。偕三卤代烃（如三氯甲烷），比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成的酰氯或羰酰氯中间体活性更强；或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或与组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。

6.胺的氧化反应

含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药物在体内代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱烃基化、N-氧化、N-羟化和脱氨基等途径代谢。

N-脱烃基化和氧化脱胺是一个氧化过程的二个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳上应有氢原子（即α-氢原子），该α-氢原子被氧化成羟基，生成的α-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解生成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物。无α-氢原子的药物，如叔丁基胺不发生氧化脱烃基反应和脱氨基反应。胺类药物的N-脱烃基反应是这类药物主要的重要代谢途径之一。叔胺和仲胺氧化代谢后产生二种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种脱氨基产物。

如β-受体拮抗剂普萘洛尔的代谢，经由二条不同途径，得到二种无生物活性的产物。

苯丙胺在体内发生氧化，得到一种脱氨基代谢产物。

叔胺和仲胺化合物的脱烃基反应生成相应的仲胺和伯胺。叔胺脱烷基化反应速度比仲胺快，一般得到的仲胺也具有母体药物的生物活性。如利多卡因的代谢，叔胺基氧化得到脱一个乙基的仲胺代谢物，进一步再脱一个乙基成为伯胺代谢物会困难得多。利多卡因在进入血脑屏障后产生的脱乙基化代谢产物会引起中枢神经系统的副作用。

一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无α-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。

如抗麻风病药氨苯砜是芳香伯胺结构的分子，无α-氢原子，氧化生成N-羟基胺。

胺类化合物氧化N-脱烃基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他具有α-氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。叔胺或仲胺类药物在体内脱烃基后，分别生成仲胺、伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度。例如抗抑郁药丙米嗪的含氮侧链经氧化脱一个甲基，生成去甲丙米嗪，是一个活性代谢物，也有明显的抗抑郁作用，后以地昔帕明上市。

7.含氧药物的氧化反应

含氧药物的氧化反应主要是醚类药物的O-脱烷基化反应和醇类药物的脱氢反应。

（1）醚类药物　醚类药物在肝脏微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O-脱烷基化反应，α-碳羟基化后碳-氧键断裂生成醇或酚以及羰基化合物。O-脱烷基化反应的速度和烷基链的长度及分支有关，链越长，分支越多，O-脱烷基化速度越慢。较长的碳链还会发生ω和ω-1氧化。甲基醚最易被脱去。

药物分子中醚的基团大部分是芳香醚。例如镇咳药可待因在体内约有10%经O-脱甲基后生成吗啡，长期和大量服用可待因也会产生成瘾性的不良后果。

非甾体抗炎药吲哚美辛在体内约有50%经O-脱甲基代谢，生成无活性的化合物。

有些药物分子中含有一个以上醚基，在这种情况下，通常只有一个醚基发生氧化O-脱烷基化反应。氧化代谢的结果与立体效应、电子效应及环上的取代基有关。例如乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐在体内约有11%经O-脱烷基化代谢成有活性的产物6-O-去甲基多奈哌齐。

（2）醇类药物　含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。

催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶，既能催化伯醇氧化生成醛，也能催化醛还原生成醇。该反应的平衡与pH有关，在较高pH（～10）条件下有利于醇的氧化；在较低pH（～7）条件下有利于醛的还原。在生理pH的条件应有利于醛的还原。但是，由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过程，因此在体内醛几乎全部氧化生成羧酸，仅有很少一部分醛被还原生成醇。

实际上，几乎没有含醛基的药物。伯醇和伯胺经代谢后生成醛是这些药物产生毒性的根源。处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛，最终生成羧酸代谢物。如非甾体抗炎药甲芬那酸经代谢生成相应的羧酸代谢物。

8.含硫药物的氧化反应

含硫原子的药物相对来讲比含氮、氧原子的药物少，主要有硫醚、硫羰基化合物、亚砜和砜类。其中氧化作用有三种：硫醚类药物主要经历S-脱烷基化和S-氧化；硫羰基化合物发生氧化脱硫。

（1）硫醚的S-脱烷基化　芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，碳-硫键断裂，生成S-脱烷基化的代谢产物。如抗肿瘤活性的药物6-甲基巯嘌呤经氧化代谢脱S-甲基得6-巯基嘌呤。

（2）硫醚的S-氧化反应　硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基化代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。如驱虫药阿苯达唑经氧化分别生成亚砜和砜代谢物，亚砜代谢物仍具较强驱虫生物活性，而砜代谢物则无活性。

再如H2受体阻滞药西咪替丁，经过氧化代谢生成亚砜化合物。

（3）含硫羰基化合物的脱硫化　氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。

如硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥，使脂溶性下降，作用强度有所减弱。

抗肿瘤药物塞替派在体内可被脱硫代谢生成另一个抗肿瘤药物替派。

9.酰胺类药物的氧化反应

酰胺可被N-氧化为羟胺，致癌毒性比较高。已淘汰的药物非那西丁的毒性就是由于产生N-羟基化代谢产物所引起的。