二、药物结构中的各官能团对药效的影响

药物结构中不同官能团的改变可使整个分子的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效，有时还会产生毒副作用。

1.烃基

药物分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。如环己巴比妥属于中时巴比妥类药物，而当巴比妥结构的氮原子上引入甲基后成为海索比妥，不易解离（pKa8.40），在生理pH环境下未解离的的分子态占90.91%，口服后大约10分钟内即可生效。

2.卤素

卤素有较强的电负性，会产生电性诱导效应。在药物分子中引入卤素，能影响药物分子的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。如吩噻嗪类药物，2-位没有取代基时，几乎没有抗精神病作用；2-位引入三氟甲基得到氟奋乃静，由于三氟甲基的吸电子作用比氯原子强，其安定作用比2-位氯原子取代的奋乃静强4～5倍。引入卤素后可以产生阻碍性作用，减少药物的氧化代谢失活。如醋酸氟代氢化可的松的抗炎作用比醋酸氢化可的松强17倍，是由于醋酸氢化可的松的6-位氢原子被氟取代后，不容易被羟基置换而失活。另外，在苯环上引入卤素原子能增加脂溶性，每增加一个卤素原子，脂水分配系数可增加4～20倍。

3.羟基和巯基

引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降。羟基取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强。当羟基酰化成酯或烃化成醚，其活性多降低。巯基形成氢键的能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易于吸收。巯基有较强的还原能力，可生成二硫化物；巯基有较强的亲核性，可与α、β-不饱和酮发生加成反应，还可与重金属作用生成不溶性的硫醇盐，故可作为解毒药，如二巯丙醇（Dimercaprol）。巯基还可与一些酶的吡啶环生成复合物，可显著影响代谢。

4.醚和硫醚

醚中的氧原子有孤对电子，且氧原子的电负性较强，可同其他分子的氢原子形成氢键。醚基的存在使分子具有极性，氧原子能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜，有利于药物的转运。

硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同受体结合的能力以及作用强度因此有很大的不同。例如质子泵抑制剂奥美拉唑（Omeprazole）的亚砜基是其与质子泵结合的必需基团，是产生次磺酸和次磺酰胺活性代谢物的前药形式，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。

5.磺酸、羧酸、酯

磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。但仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。

羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。

羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强。羧酸成酯的生物活性与羧酸有很大区别。酯类化合物进入体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。

6.酰胺

作为构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。

7.胺类

胺类药物的氮原子上含有未共用电子对，一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐；另一方面含有未共用电子对的氮原子又是较好的氢键接受体，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不好，也无中枢作用。