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药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键二大类。但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子键、氢键、离子偶极、偶极-偶极、范德华力、电荷转移复合物和疏水作用等（图22-2）。

药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素与黏肽转肽酶发生酰化反应从而阻断细菌细胞壁的合成，烷化剂类抗肿瘤药物对DNA中鸟嘌呤碱基产生共价结合键从而产生细胞毒活性等。共价键的键能最大，往往药物的作用非常强而持久，但如有毒性，也是不可逆的。

离子键是指药物带正电荷的正离子与受体带负电荷的负离子之间，因静电引力而产生的电性作用，键能变化范围为5～10kcal/mol，与正负离子间距的平方成反比。通过离子相互作用，药物分子与受体结合能力明显增强，故可增加药物的活性。原子参与形成离子键的能力取决于其电负性的程度。以氢原子为标准，氟原子、氯原子、羟基、巯基以及羧基对电子的吸引力比氢原子强，所以都可以形成离子键；而烷基的吸电子能力比氢原子弱，不能形成离子键。离子键能的强度可保证受体与药物之间的初始瞬间相互作用的发生，但是不像共价键那样强得足以阻止复合物的分解。

氢原子通过共价键与电负性更强的原子结合后，成为相对的正电荷，能被另一个带有负电荷的原子所吸引形成氢键。氢键是有机化学中最常见的一种非共价作用形式，也是药物和生物大分子作用的最基本化学键合形式。氢键的键能比较弱，约为共价键的十分之一，因此不能单独维持药物与受体的相互作用，但二者之间氢键数量较多时，则能大大地增强药物与受体相互作用的稳定性，还能对药物分子的理化性质产生较大影响。药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子与和C、N、O、S等共价结合的H可形成氢键。在生物大分子，如蛋白质、DNA中，存在众多的羰基、羟基、巯基、氨基，甚至还有带电荷的基团，有些是氢键的接受体，有的则是氢键的供给体。

药物与生物大分子通过氢键相结合的例子在药物的作用中比比皆是，如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合，其结构位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。

另外药物自身还可以形成分子间氢键和分子内氢键，一方面可以对药物的理化性质产生影响，如影响溶解度、极性、酸碱性等。另一方面也会影响药物的生物活性，如水杨酸甲酯，由于形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗，而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形成这种分子内氢键，对细菌生长具有抑制作用。

当药物非极性部分不溶于水时，水分子在药物非极性分子结构的外周有序地排列，药物亲脂部分与受体亲脂部分相互接近时，在两个非极性区之间的水分子有秩序状态的减少，导致系统的能量降低，稳定了两个非极性部分的结合，这种结合称为疏水键或疏水作用。

5.离子-偶极键及偶极-偶极键

当药物分子中存在电负性的N、O、S等原子时，由于这些原子的诱导，使分子中的电荷分布不均匀，形成偶极。该偶极与另一个带电离子形成相互吸引的作用称为离子偶极作用。如果和另一个偶极产生相互静电作用，称为偶极-偶极键。偶极作用常常发生在酰胺、酯、酰卤及羰基等化合物之间。

范德华引力来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引。这种暂时的偶极是来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷分布，暂时偶极的产生使得分子和分子或药物分子和生物大分子相互作用时得到弱性的引力。范德华引力随着分子间的距离缩短而加强。范德华引力是非共价键键合方式中最弱的一种，但普遍存在。

7.电荷转移复合物

又称电荷迁移络合物，是电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间，通过电荷转移而形成复合物。形成复合物的键既不同于离子键，又不同于共价键，键能较低，复合物比较稳定。电荷转移复合物往往可增加药物的稳定性以及溶解度，并增加药物与受体的结合。一些含多个杂原子的药物分子的电子云密度分布不均匀，有些原子周围的电子云密度较高，有些较低，所以这些分子既是电子给予体，又是电子接受体。电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性及溶解度，并增加药物与受体的结合。

8.金属离子络合物

金属离子络合物是由金属离子与具有供电子基的配位体结合而成。一个金属离子可以与两个或两个以上配位体形成络合物，分子中只含二个供电子基的二齿配位体与金属离子形成单环螯合物；含三个以上供电子基的称多齿配位体，可形成二个或更多的螯合环。最常见和稳定的是五元环和六元螯合环。体内的氨基酸、蛋白质是良好的配位体。

金属螯合物目前在抗肿瘤药物中非常重要，常见的有铂金属络合物。其作用机制是铂金属络合物进入肿瘤细胞后，生成非常活泼的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合成一个闭合的五元状络合物环，破坏了核苷酸链上的嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，使DNA不能形成正常双螺旋结构，肿瘤细胞DNA复制停止。金属络合物还可用作金属中毒时的解毒剂，如二巯基丙醇（Dimercaprol）可作为锑、砷、汞的螯合解毒剂。

上述不同的键合方式是药物在和生物大分子相互作用的主要形式。药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作用部位越多，作用力越强而药物活性较好。图22-3是麻醉药普鲁卡因（Procaine）与神经细胞膜上电压门控钠离子通道内的受体的结合方式，可说明药物与靶点的作用方式是多元化的。普鲁卡因在叔氨基部分与受体以静电引力结合，在羰基部分以偶极-偶极作用结合，苯环部位与受体以范德华力相互作用，分子末端的烷基部分与受体的疏水部位产生疏水性作用。