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药物化学
1.13.1.1.1 一、维生素A类
一、维生素A类

维生素A(Vitamin A)主要存在于动物来源的食物,如肝、奶、蛋黄等。1913年美国学者McCollum发现鱼肝油、蛋黄和黄油中,存在一种营养必需品,命名为脂溶性维生素A。1931年Karrer从鱼肝油中分离出视黄醇(Retinol),并首次确定其结构,即为维生素A,现在也称为维生素A1。后来又从淡水鱼中分离得到3-去氢视黄醇(3-dehydroretinol),即维生素A2。维生素A1主要以具有生物活性的酯的形式存在于咸水鱼和动物肝组织中,而维生素A2则主要存在于淡水鱼中,其生物效价仅为维生素A1的30%~40%。

胡萝卜中含有能在动物体内转变成维生素A的β-胡萝卜素(β-carotene),称为前维生素A(provitamin A),即维生素A源。一分子β-胡萝卜素在体内可转化成两分子维生素A。

维生素A的侧链上有4个双键,理论上有16个顺反异构体,但由于甲基的空间位阻而不稳定,实际上许多异构体不存在,天然的维生素A主要为全E型,还有少量的2Z-型、6Z-型和2Z,6Z-型异构体。在各种异构体中,全反型活性最高,余者活性为其1/2~1/5。

维生素A的结构有高度特异性。侧链上的4个双键必须与环内的双键共轭,否则活性消失。环状结构中增加双键活性下降(如维生素A2);维生素A分子中的双键完全氢化或部分氢化,活性亦丧失。增长或缩短脂肪链,活性大为减弱。将伯醇基酯化或将羟甲基转换成醛基活性不变,但换为羧基时即维A酸(Retinoic Acid),其活性仅为维生素A的1/10,但具有较好的防癌和抗癌活性,临床用于治疗皮肤癌。

临床多用其醋酸酯或棕榈酸酯。

维生素A醋酸酯(Vitamin A Acetate)

化学名为(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己-1-烯基)-2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯;(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-l-ol acetate。又名视黄醇醋酸酯(Retinol Acetate)。

本品为黄色菱形结晶,不溶于水,易溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚、脂肪和油中。本品在空气中易氧化,遇光易变质,但维生素A醋酸酯的化学稳定性比维生素A稳定。

本品易被空气中的氧所氧化,紫外光、加热或有重金属离子存在可促进氧化。最初的氧化产物为环内环氧化物和8,9环氧化物。环内环氧化物在酸性介质中发生重排,生成呋喃型氧化物,但在无氧情况下,可加热至120℃才被分解破坏。

因此,维生素A应贮存于铝制容器,充氮气密封置阴凉干燥处。也可将其溶于含维生素E的油中,或加入稳定剂如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、叔丁基对苯甲酸(BHT)等。若长期贮存也可发生异构化,使活性下降,维生素A制剂应避光保存于棕色瓶中。

维生素A属烯丙型醇,对酸不稳定,遇酸或无水氯化氢乙醇液,可发生脱水反应,生成脱水维生素A,其活性仅为维生素A的0.4%。

维生素A醋酸酯在体内被酶催化水解生成维生素A,进而氧化生成视黄醛。视黄醛可被视黄醛异构酶催化转变成4-Z-型视黄醛,它是构成视觉细胞的感光物质,参与视觉的形成。视黄醛可进一步氧化为视黄酸。视黄酸作为维生素A的代谢产物,在肝中与葡萄糖醛酸结合,随胆汁或尿液排出体外。

维生素A酸是维生素A的活性代谢产物,具有与维生素A相似的药理作用,主要影响骨的生成和上皮组织代谢,对癌症的预防和治疗效果较好。

上皮细胞组织的完整和人体的生长发育与酸性粘多糖的合成有关。而维生素A参与酸性粘多糖的合成。维生素A具有诱导控制上皮组织分化和生长的作用,缺乏时上皮组织表面干燥变厚,屏障性能降低,出现干眼症、牙周溢脓等。维生素A亦参与类固醇的合成,是骨骼生长、维持睾丸和卵巢功能、胚胎发育等方面的必需物质,在免疫系统中也发挥着一定的作用。

临床用维生素A防治维生素A缺乏症,如角膜软化症、干眼症、夜盲症、皮肤干燥及皮肤硬化症,还可治疗胃溃疡。但长期过量使用,可引起维生素A过多症,表现为疲劳、烦躁、精神抑制、低热、高血钙、骨和关节疼痛等副作用。