二、组胺H 1受体拮抗剂

（一）第一代抗组胺药

1.乙醇胺醚类

此类抗组胺药物的结构特征是含有一氧原子和一个氮原子，二者间隔两个碳原子，因此被称为乙醇胺醚类（ethanolamine ethers）。代表药物为盐酸苯海拉明（Diphenhydramine Hydrochloride），竞争性阻断组胺H1受体而产生抗过敏作用，临床上主要用于荨麻疹、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤、黏膜变态性疾病。苯海拉明的中枢抑制作用显著，由于半衰期短和治疗指数较高，用于非处方的睡眠辅助药物。8-氯茶碱（Chlorotheopylline）与苯海拉明成盐称为茶苯海明（Dimenhydrinate），8-氯茶碱具有中枢兴奋作用，能够克服苯海拉明的嗜睡和中枢抑制副作用，广泛用于晕动病。

在苯海拉明的结构改造中还获得了药效更优的抗过敏药。在一个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子得到甲氧拉明（Medrylamine）、氯苯海拉明（Chlorodiphenhydramine）和溴苯海拉明（Bromodiphenhydramine）。由于阻止了药物的体内代谢，使作用加强。

氯马斯汀（Clemastine）为此类药物中第一个非镇静性抗组胺药。与苯海拉明的结构相比，氯马斯汀的醚端为4-氯苯基并且引入甲基，胺基端的二甲氨基被N-甲基-2-吡咯烷基置换。临床用其富马酸盐，称为富马酸氯马斯汀，临床上用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其他过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘，对中枢的抑制作用较小。结构中含两个手性中心，醚端手性碳原子的立体化学对其活性影响较大。绝对构型为（R，R）-、（R，S）-构型的光学异构体活性最强，（S，R）-体次之，（S，S）-体的活性最弱。

苯海拉明结构的细微变化会极大的影响到药理活性，因此对其结构的改造也得到了具有其他用途的药物。在一个芳香环的C-2'和C-4'位引入烷基取代，会显著改变分子对组胺受体和胆碱能受体的选择性。在C-2'位增加取代基的体积，抗组胺活性大大下降而对胆碱受体的拮抗活性增加。推测由于立体位阻使两个芳环的旋转受限，形成的构象更容易和胆碱能受体相结合。邻甲基苯海拉明由于其中枢的抗胆碱能作用而在临床用于帕金森病的治疗。将醚端的碳原子和氧原子位置交换，成为5-羟色胺再摄取抑制剂，导致了优异的抗抑郁药氟西汀（Fluoxetine）的成功上市。

2.乙二胺和哌嗪类（Ethylenediamines and Piperazines）

此类药物具有乙二胺的母核，可以看做将乙醇胺醚类结构中的氧用氮取代而得到的一类H1拮抗剂。1943年，Mosnier报道了第一个乙二胺类（ethylenediamines）抗组胺药芬苯扎胺（Phenbenzamine）。在此基础上根据生物电子等排原理，用吡啶和噻吩替代苯环，得到了活性更强和副作用更小的抗过敏药。如曲吡那敏（Tripelennamine）的抗组胺作用强而持久，且副作用较少；西尼二胺（Thenyldiamine）则更优于曲吡那敏。但是由于脂溶性较好，这类药物的中枢镇静作用非常常见。

进一步的结构优化是将乙二胺结构中增加两个碳的链接，环化成哌嗪，哌嗪类同样具有很好的抗组胺活性，且作用时间较长，如布克利嗪（Buclizine）还具有抗晕动作用。分子中引入极性基团羟基，成为抗焦虑药羟嗪（Hydroxyzine）。该药分子侧链末端的羟甲基在体内氧化成羧基得到西替利嗪（Cetirizine），分子呈两性不易穿透血脑屏障，故大大减少了镇静作用，其发展为第二代抗组胺药物，即非镇静H1受体拮抗剂。本品的左旋体（R型）称为左西替利嗪（Levocetirizine），对H1受体拮抗活性比右旋体更强，不良反应更少，为第三代抗组胺药物。

3.丙胺类（Propylamines）

运用生物电子等排原理，将乙二胺和乙醇胺醚类结构中N、O用—CH—替代，获得一系列芳香基取代的丙胺类似物。代表药物为氯苯那敏（Chlorpheniramine）和溴代类似物溴苯那敏（Brompheniramine）。这两个药物结构中含有一个手性碳，S（+）异构体活性较好。例如氯苯那敏S（+）异构体对组胺H1受体的亲和力比R（-）异构体强200～1000倍。

在丙胺链中引入不饱和的双键，成为烯胺类，同样有很好的的抗组胺活性。在基于组织的生物活性评价中，烯胺类化合物的E型体和Z型体差异很大。曲普利啶（Triprolidine）的作用强度与氯苯那敏相仿，其E型体对豚鼠回肠H1受体的亲和力比Z型体高1000倍。在E型体曲普利啶吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，即为阿伐斯汀（Acrivasting），极大增加其亲水性，为二性离子化合物，难以通过血脑屏障，大大减少中枢副作用，属非镇静H1受体拮抗剂。

4.三环类（Tricyclines）

将以上抗组胺药物的两个芳环用一个或两个原子相连，得到三环类抗过敏药。通过硫原子将乙二胺类两个苯环相连，得到吩噻嗪类药物异丙嗪（Promethazine），具有抗过敏活性。与其结构类似的泰尔登（Tardan），抗组胺活性强于苯海拉明17倍。由于脂溶性强，这两个药物很容易进入中枢神经系统，产生镇静安眠的作用。将泰尔登分子中硫以—CH=CH—取代并将二甲胺基丙基以N-甲基-4-哌啶基替代，则得到赛庚啶（Cyproheptadine），赛庚啶除具有抗组胺活性外，尚有抗胆碱能和5-羟色胺的作用。赛庚啶的一个苯核用吡啶取代，便得到阿扎他定（Azatadine），则没有以上特性。酮替芬（Ketotifen）为阿扎他定的生物电子等排体，即以噻酚替代吡啶环并在乙撑基上引入一个羰基，它除了具有H1受体拮抗剂作用外，更重要的是还具有抑制过敏介质释放的作用，作用时间长，多用于哮喘预防和治疗。但中枢的镇静作用较强，有嗜睡的副作用。

盐酸苯海拉明（Diphenhydramine Hydrochloride）

化学名为N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐；2-diphenylmethoxy-N，Ndimethyl ethanamine hydrochloride。

本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。mp.167～171℃。在水中极易溶解，在乙醇和三氯甲烷中易溶，在丙酮中略溶，在乙醚和苯中极微溶解。如遇碱液中和时可析出苯海拉明，是淡黄色至黄色澄明液体，特臭。

本品的纯品对光稳定，在日光下曝晒16小时或存放3年，未见颜色变化。水溶液呈中性。在碱性溶液中稳定，遇酸易水解。苯海拉明为醚类化合物，但由于本身结构的特点，比一般的醚更易受酸催化而分解，生成二甲氨基乙醇和二苯甲醇。所生成的二苯甲醇在水中的溶解度较小，冷却时凝固为白色蜡状固体，以水重结晶可得白色针状结晶，mp.67～68℃。

盐酸苯海拉明分子中叔氮原子具有生物碱的性质，因此，可与多种生物碱试剂反应。另外，盐酸苯海拉明可被过氧化氢氧化生成二苯甲酮、苄醇、苯甲酸及酚类物质，二苯甲酮可以被水蒸气蒸馏出与羰基试剂反应。盐酸苯海拉明被氧化后和三氯化铁溶液反应，生成2，3，5，6-四氯对苯醌，再经水解生成2，5-二氯-3，6-二羟基对苯醌，由于其分子的共轭系统增大，故有较大的紫外吸收。

苯海拉明易于代谢，半衰期较短，代谢的主要途径是N-的脱甲基以及脱氨基化。脱甲基后的代谢物抗组胺活性消失，并迅速被脱胺氧化为羧基化物，然后发生结合反应被排出体外。作为抗过敏药，苯海拉明作用时间短，需要较多的用药次数。但作为镇静催眠药，短的半衰期却使其副作用小，因此作为辅助睡眠药（非处方药）在临床上使用。

在临床上盐酸苯海拉明用于治疗过敏性疾病，由于兼有镇静和镇吐作用，故常用于催眠和乘车、船引起的恶心、呕吐、晕车等症。本品与中枢兴奋药8-茶碱成盐得茶苯海拉明，为常用的抗晕动症药。

马来酸氯苯那敏（Chlorpheniramine Maleate）

化学名为N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐；γ-（4-chlorophenyl）-N，N-dimethyl-2-pyridinepropanamine Maleate。又名扑尔敏，氯屈米通。

本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。mp.131～135℃，有升华性。在水、乙醇和三氯甲烷中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液的pH为4.0～5.0，pKa9.2。氯苯那敏也可以与其他酸成盐，如高氯酸盐和N-环己氨基磺酸盐，但有时可使其味觉发生一定的改变。

马来酸氯苯那敏结构中含有一个手性碳原子，其S（+）对映体的活性比外消旋体约强2倍，而R（-）对映体的活性仅为外消旋体的1/90。本品是氯苯那敏外消旋体的马来酸盐，对组胺H1受体的竞争性阻断作用甚强，且作用持久。对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，适用于日间服用。催吐作用和抗胆碱作用也较弱，是治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等过敏性疾病的非处方药物。

该药服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。主要的代谢产物是N-去甲基、N-去二甲基和N-氧化物。由于半衰期较长，可以作为一日一次的口服抗过敏药物。

本品的合成以2-甲基吡啶为原料，经氯化，然后与苯胺缩合，经Sandmeyer反应得2-对氯苄基吡啶，与溴代乙醛缩二乙醇进行烷基化，再与二甲基甲酰胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用“一锅炒”方法，由于反应终点易掌握，两步反应连续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。也可将2-对氯苄基吡啶与二甲氨基氯乙烷用强碱或相转移反应一步制备氯苯那敏。

马来酸氯苯那敏常用剂型为片剂和注射液，临床中表现为抗组胺作用较强，副作用小，适用于儿童。主要用于过敏性鼻炎、皮肤黏膜的过敏、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热、接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。

盐酸赛庚啶（Cyproheptadine Hydrochloride）

化学名为1-甲基-4-（5H-二苯并［a，d］环庚三烯-5-亚基）哌啶；4-（5H-Dibenzo［a，d］cyclohepten-5-ylidene）-1-methylpiperidine。

本品为白色或微黄色的结晶性粉末；几乎无臭，味微苦。在甲醇中易溶；在三氯甲烷中溶解，在乙醇中略溶，在水中微溶，水溶液呈酸性反应，在乙醚中几乎不溶。

盐酸赛庚啶易于被人体吸收，几乎等量从尿及大便中排出。盐酸赛庚啶在人体内主要的代谢物是葡萄糖醛酸苷、芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物。

盐酸赛庚啶具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。

（二）第二代抗组胺药

第一代的H1受体拮抗剂含有脂溶性较强的基团，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静作用。同时，由于对H1受体专一性不强，常呈现不同程度的抗肾上腺素能、胆碱能和5-羟色胺等副作用。为了解决上述问题，20世纪80年代后开发了第二代抗组胺药物，选择性的作用于外周H1受体，对胆碱能、肾上腺素能和5-羟色胺受体的亲和力较低。这些药物不能透过血脑屏障，对中枢的影响小。第二代抗组胺药物结构比较丰富，与第一代有较大的差异。

1.氯雷他定和地氯雷他定

在阿扎他定的8位引入氯原子，阻断药物的代谢，从而延长了作用时间。在哌啶环的氮原子上引入乙氧羰基，增加化合物的极性，使其难以透过血脑屏障。开发出了强效、选择性、非镇静的第二代抗组胺药氯雷他定（Loratadine）。临床上用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。在研究氯雷他定代谢时，发现其代谢产物去乙氧羰基氯雷他定，即地氯雷他定（Desloratadine）对H1受体选择性更好，药效更强，现已开发成新的抗组胺药。地氯雷他定是新型第三代抗组胺药，具有无心脏毒性，且有起效快、效力强、药物相互作用少等优点。

氯雷他定（Loratadine）

化学名为4-（8-氯-5，6-二氢-11H-苯并［5，6］环庚并［1，2-b］吡啶-11-亚基）-1-哌啶甲酸乙酯；4-（8-chloro-5，6-dihydro-11H-benzo［5，6］cyclohepta［1，2-b］pyridine-11-ylidene）-1-piperidine carboxylic acid ethyl ester。

本品为白色结晶性粉末，无臭无味。在甲醇、乙醇、丙酮中易溶，乙醚中溶解。在0.1mol/L盐酸中微溶，在0.1mol/L氢氧化钠中不溶，熔点134～136℃。

本品为选择性的外周H1受体拮抗剂，无抗肾上腺素能和抗胆碱能活性及中枢神经抑制作用，为第二代抗组胺药。同时还有拮抗过敏介质血小板活化因子（PAF）的作用。临床上用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。

本品口服吸收迅速，1～3小时起效，主要在肝脏发生代谢，半衰期8.4小时。去乙氧羰基氯雷他定为本品在体内产生的主要代谢产物，对H1受体选择性更好，药效更强，现已开发成新的抗组胺药地氯雷他定（Desloratadine），具有无心脏毒性，且起效快、效力强、药物相互作用少等优点。临床试验证实了地氯雷他定对过敏性鼻炎和慢性荨麻疹的疗效和安全性。氯雷他定药效持续时间达24小时以上，是与其代谢产物共同作用的结果。氯雷他定不能透过血脑屏障，血浆蛋白结合率为98%。抑制肝药酶活性的药物能使本品的代谢减慢。无明显镇静作用，罕见嗜睡、肝功能改变等不良反应。

氯雷他定的合成路线如下，用2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经醇解、烷基化、脱醇、格氏反应、环合和乙氧羰基化制得。氯雷他定经氢氧化钾水解可得到地氯雷他定。

2.非索非那定和特非那定

特非那定（Terfenadine）是在抗精神病药物研究中发现的第一个非镇静的抗组胺药物，曾经广泛用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和哮喘。但是，深入的临床研究显示，在高浓度的情况下，特非那定会引发致命的心律不齐。尤其是与CYP3A4代谢的药物共同服用时，发生率极高，包括大环类酯类和酮康唑类等临床常用药物。为此，此药已经从市场上撤消。

特非那定在肝脏经过CYP3A4代谢，主要的代谢产物是叔丁基经醇而氧化为含羧酸的化合物，羧酸代谢物具较强的抗组胺活性，无中枢副作用，更重要的是没有特非那定可能出现的罕见的心脏毒性，之后被开发为新的抗组胺药非索非那定（Fexofenadine）。

非索非那定是选择性外周H1受体拮抗剂，对胆碱、肾上腺素受体没有阻断作用。本品不能通过血脑屏障，临床未观察到镇静或其他中枢神经系统作用。用于季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的治疗。

3.西替利嗪

西替利嗪（Cetirizine）为羟嗪在人体内代谢的产物，选择性拮抗组胺H1受体。本品口服吸收快，1.5小时后起效，可维持24小时，在体内基本不代谢，以原药排出。不易通过血脑屏障，对中枢无镇静作用，没有心血管毒性。本品适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。偶见困倦、头晕等副反应。

（三）组胺H1受体拮抗剂的构效关系

1.经典的H1受体拮抗剂的基本结构

第二代的H1受体拮抗剂结构多样，缺乏共同特点。然而，第一代的H1受体拮抗剂结构类似，可用以下通式表示。

亲脂性的芳香环可以是苯环和取代的苯环，用杂环或取代杂环替代后仍然保有活性，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。亲水性的胺基部分一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。连接链中的X可以是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子和氧原子。碳链n=2～3，通常n=2。叔胺与芳环中心的距离一般为50～60 nm。

2.H1受体拮抗剂的立体结构

H1受体拮抗剂分子中的两个芳香环不共平面时，才能保持较优的抗组胺活性，若为平面时抗组胺活性很低，如苯海拉明由于空间距离的关系处于非共平面，而保持极好的抗组胺活性，但当将两个苯核以一个σ键相连后成为平面的芴状结构后，活性仅为苯海拉明的百分之一。

在H1受体拮抗剂中几何异构的活性差别较大，如曲普利啶、阿伐斯汀和泰尔登的反式（E）体的的活性比顺式（Z）体大。

在H1受体拮抗剂中，如果存在手性中心，特别当手性中心靠近芳核时，光学异构体间的抗组胺活性差异较大。例如，甲苯海拉明、氯苯吡拉明和氯苯那敏等的右旋体比左旋体的抗组胺活性高，氯马斯汀（R，R）体和（R，S）活性较大。但是，当手性碳原子靠近叔胺时，光学异构体的活性差别不大，如异丙嗪的两种光学异构体的抗组胺活性和毒性相同。