六、选择性COX-2抑制剂

20世纪80年代末Needlenan等人提出一个假想，即环氧化酶有两种类型：COX-1和COX-2。1991年COX-2基因的克隆证实了这两种同工酶的存在，是由不同的基因编码而成。COX-1和COX-2，这两种酶的生理性质有很大区别，COX-1是一种结构酶，存在于肠、胃道、肾等大多数组织中，通过促进前列腺素（PG）及血栓烷A2的合成，保护胃肠道黏膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定；因此，对COX-1的抑制会导致对胃肠道的副作用。而COX-2是诱导酶，在大多数正常组织中通常检测不到，其主要在炎症部位由炎症介质诱导产生活性，通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、发热和炎症等反应。因此，研究选择性COX-2抑制剂能避免药物对胃肠道的副作用。

（一）COX-2选择性抑制剂的分子基础

COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别（图19-7）。Hawkey对COX空间结构有一个简明的概括：COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道组成，COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（Arg）残基；在通道另一侧的523位，COX-1有一个异亮氨酸残基（Ile），COX-2则为缬氨酸残基（Val）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对COX-2选择性的基础。COX-2的通道开口不仅要比COX-1稍宽一些，而且在侧袋底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入Val 523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作用。

图19-7　COX-1和COX-2的活性位点区域

（二）二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂的构效关系

二芳基杂环类是COX-2选择性抑制剂中研究最多的一类，Gans等研制的DuP-697是其原型药物，通过进一步结构改造，得到了二芳基吡唑类化合物赛利昔布（Celecoxib）。

用二芳基取代吡唑衍生物来研究此类化合物的构效关系（SAR）：①通过中间桥连环连接两个芳环构成的中心支架结构对化合物的活性和选择性影响显著，而且需要两个芳环处于cis-构型；②当5位芳环上的X基团是对位取代的供电子基时，活性最大，否则化合物的活性及选择性均会显著下降；③1位芳环上对位甲磺酰基是保持化合物活性、选择性的关键基团，仅能被NH2SO2基团取代，取代后虽然体外活性降低，但体内活性有所提高。取代苯环或大的烷氧基团容易占据亲脂性侧袋；④吡唑环上的3位取代基团R1以CF3、CHF2为佳，表现出良好的活性和选择性；⑤吡唑上的4位取代基R2以小基团为宜；⑥1、5位芳环互换时，化合物的活性改变不大，但选择性降低。

以不同杂环取代的衍生物，如罗非昔布（Rofecoxib）、依托昔布（Etoricoxib）和伐地昔布（Valdecoxib）等均已上市。其中依托昔布和伐地昔布为第二代COX-2抑制剂，特异性更高，副作用更小。

塞利昔布（Celecoxib）

化学名为4-［5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基］-1H-吡咯-1-基］苯磺酰胺；4-［5-（4-methylphenyl）-3（trifluoromethyl）-1H-pyrazol-1-yl］benzenesulfonamide。

塞利昔布（Celecoxib）是一种无臭的白色或近白色晶体粉末，微溶于水，溶解性随碱性的增加而增加。本品于1997年被首次合成，是第一个上市的COX-2选择性抑制剂。其对COX-2的IC50仅为对COX-1的1/400。动物试验研究表明，本品与吲哚美辛等常见非甾体抗炎药（NSAIDS）的抗炎活性相当，其苯磺酰胺结构对COX-2受体有高选择性，而对COX-1没有抑制作用，主要用于骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）。药动学研究发现本品起效时间短，与传统NSAIDS比较，其溃疡发生率与肾脏毒性都显著降低。

空腹给药吸收良好，约2～3小时达到血浆峰浓度。主要以无活性的代谢产物形式从尿及粪便中排出，仅有约3%的药物未经代谢而直接排出。代谢主要发生在肝，由细胞色素CYP2C9代谢，代谢过程包括4-位甲基的羟基化，进一步氧化最终得到羧酸形式的主要代谢产物，如图19-8所示。

图19-8　塞利昔布的代谢

所有代谢产物对COX-1、COX-2均没有显著的抑制活性。塞利昔布也可以抑制CYP2D6，因此可能会改变其他与该酶作用的药物的药代动力学性质。其他的与代谢有关的药物相互作用也有报道，其中最主要是的CYP2C抑制剂与塞来考昔的相互作用。例如，塞利昔布与氟康唑配伍，由于氟康唑对CYP2C9的抑制作用，塞利昔布的血药浓度会显著增加。