四、芳基烷酸类

植物生长刺激素，如吲哚乙酸、萘乙酸等芳基乙酸类化合物均具有消炎作用。在此基础上发展了芳基烷酸类消炎镇痛药。在研究芳基烷酸类化合物的结构与消炎作用的关系时发现：在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增强。4-异丁基苯乙酸（Ibufenae）是这类化合物中首先应用于临床的消炎镇痛药（1966年）。但应用于临床后发现它对肝脏有一定毒性，可使谷草转胺酶增高。于乙酸基的α-碳原子上引入甲基得4-异丁基-α-甲基苯乙酸，称布洛芬（Ibuprofen），不但增强了消炎镇痛作用，副作用也显著降低，至今在临床上用为消炎镇痛药。

芳基烷酸类药物包括芳基乙酸类及α-芳基丙酸类，是临床上应用广泛的一类药物，特别是α-芳基丙酸类，其中不少药物如布洛芬、萘普生、非诺洛芬等均具有良好消炎抗风湿作用。

芳基丙酸类构效关系的研究表明：α-甲基乙酸侧链以S-（+）-构型的消炎作用较强。芳环上取代基X以间位的F、Cl等吸电子取代，抗炎作用较好。间位取代基的存在可能也有利于另一个疏水性取代基R处于与苯环非共平面的位置。

R对于产生抗炎作用是重要的。R一般处于α-甲基乙酸基的对位，其结构类型多样。可以是烷基、芳环如苯基、杂环等，也可以是环己基、烯丙氧基等。表19-1列举一些有效的芳丙酸类抗炎药。

表19-1　一些芳基丙酸类抗炎药

续表

芳基乙酸类结构类型比较多，二氯苯氨基苯乙酸钠（Diclofenac Sodium），其消炎镇痛作用强于吲哚美辛，且对心血管系统及中枢神经系统（除镇痛外）没有影响。二氯苯基由于位阻关系与苯乙酸环不在同一平面上。二氯苯氧苯乙酸（Fenclofenac）的消炎镇痛作用与阿司匹林相似，弱于吲哚美辛。

布洛芬（Ibuprofen）

化学名为α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸；α-methyl-4-（2-methyl propyl）benzene acetic acid。

本品为白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷及丙酮，在水中几乎不溶；在氢氧化钠或碳酸钠溶液中易溶。mp.74.5～77.5℃。pKa=5.2。

甲苯与丙烯在钠-碳（或钠-氧化铝）催化下制得异丁苯。异丁苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用，经Friedel-Crafts酰化反应生成4-异丁基苯乙酮。再与氯乙酸乙酯进行Darzen反应，生成3-（4'-异丁基）-2，3-环氧丁酸乙酯，经水解、脱羧、重排制得2-（4'-异丁苯基）丙醛。2-（4'-异丁苯基）丙醛在碱性溶液中用硝酸银氧化后即得本品。

本品与氯化亚枫作用后，与乙醇成酯，在碱性液中与盐酸羟胺作用，生成羟肟酸。在酸液中与三氯化铁作用，生成红至暗紫色的羟肟酸铁。

本品的消炎、镇痛及解热作用在动物试验中比阿司匹林强16～32倍。消炎作用强而副作用相应较小，对肝脏、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用比阿司匹林、保泰松、消炎痛小，对上述药物不耐受的患者可服用本品，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、咽喉炎及支气管炎等。市售药物主要是消旋体，（+）型异构体的活性在体外较（-）型的要强；二者对牛前列腺素合成的抑制作用比为160，但在体内，二者的活性相当。

布洛芬口服后很快被吸收，约2小时血药浓度达到峰值。和其他酸性药物一样，布洛芬与血浆蛋白结合率较高，并因此会影响其他药物与血浆蛋白的结合。代谢发生的很快，半衰期为4小时。在服药24小时后，药物基本上以原形及氧化代谢产物形式被完全排出。所有的代谢产物均无活性。如果将布洛芬以不同构型的立体异构体给药，最终在体内得到的代谢产物均为（+）型产物。（R）（-）异构体在体内会转化为（S）（+）型，这也是为什么两种异构体在体内表现出相同活性的原因。布洛芬的代谢过程如图19-5所示。

图19-5　布洛芬的代谢