二、苯胺类药物

早在1884年人们即发现苯胺在体内先被氧化为毒性较低的对氨基酚，再与硫酸或葡糖醛酸结合成酯排出体外。1886年发现乙酰苯胺具有强的解热作用，称退热冰。由于在体内易水解为苯胺，能严重破坏血红素而产生正铁血红蛋白，毒性较大，故临床早已不用。苯胺的代谢产物对氨基酚虽具有较强的解热镇痛作用，但毒性较大，不能药用。后来发现对氨基酚羟基醚化后可增加药理作用降低毒性，合成了对-乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，Phenacetin），其解热作用较好，曾广泛用于临床。与阿司匹林、咖啡因制成复方制剂为APC片。但因其毒性仍然较大，其单方制剂已被淘汰。将对氨基酚的氨基乙酰化得到对-乙酰氨基酚（扑热息痛，Paracetamol），解热镇痛作用良好，毒性及副作用较低，现仍为临床上常用的解热镇痛药。

构效关系：对氨基酚的构效关系已经开展了很广泛的研究。尽管氨基酚具有毒性不能够用于药用，但是与退热冰和对乙酰氨基酚的毒性相比较，氨基酚较相应的苯胺衍生物的毒性要小。将官能团酚羟基醚化，甲基或者丙基醚化得到的衍生物比乙基得到的衍生物的毒性要大很多。N原子上连结取代基后将使碱性下降，活性降低，如果取代基能够使代谢失活的话，就不会使活性下降，如乙酰基。芳香酸衍生得到的氨基化合物活性很低或者无活性，如N-苯基苯酰胺。

代谢与毒理：乙酰苯胺、扑热息痛和非那西丁的代谢过程如图19-2所示。乙酰苯胺和非那西丁代谢生成扑热息痛，此外，二者还可产生少量苯胺衍生物，这些衍生物直接或通过进一步的转化成羟基苯胺从而导致高铁血红蛋白血症及溶血性贫血。而扑热息痛则主要通过共价结合代谢，小儿体内的代谢产物主要是O-硫酸化产物，在成年人体内的代谢产物主要是O-葡糖苷酸化产物。扑热息痛和非那西丁的另一种次要代谢途径是在P450混合功能酶系作用下产生N-羟胺化产物，这种代谢对二者具有重要意义。所得羟胺产物进一步转化为具有毒性的代谢产物：乙酰亚胺醌，该代谢产物是扑热息痛和非那西丁产生肾毒性和肝毒性的主要原因。在正常情况下这种醌会通过与肝脏的谷胱甘肽的共价结合而解毒，但在大量或过量服用该类药物后，肝脏存贮的谷胱甘肽会被过量排除，过量的醌则会进一步与肝蛋白的亲核基团如—SH共价结合从而产生肝坏死。各种含巯基的化合物可用于该类药物的解毒药。最常用的是N-乙酰基半胱氨酸，作为谷胱氨肽的替代物可增加肝谷胱甘肽的存贮量。

图19-2　对乙酰氨基酚的代谢途径

药物相互作用：扑热息痛可以加强口服抗凝剂的作用。与苄丙酮香豆素、双香豆素、甲氧苯双酮和二苯茚酮有相互作用。这种相互作用的机制尚不十分明确，据推测可能与血浆蛋白结合位点的竞争有关。扑热息痛的作用在有巴比妥盐存在时会减弱，而在胃复安、水杨酰胺存在时会加强。其吸收作用在吐温80、山梨醇存在下会得到加强，但在抗胆碱能类和麻醉性镇痛剂作用下会减弱。可被强酸、强碱水解，在氧化剂存在的情况下可发生酚羟基氧化。其与苯海拉明可生成黏性混合物，在潮湿环境中与咖啡因或可待因共存时会发生脱色现象。酗酒对其代谢具有显著影响。

对乙酰氨基酚（Acetaminophen）

化学名为4'-羟基乙酰苯胺；4-Hydroxyacetanilide，又名扑热息痛（Paracetamide）。

本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。mp.168～172℃。pKa=9.5。

易溶于乙醇、丙二醇、甲醇；溶于热水、丙酮；略溶于冷水、三氯甲烷；不溶于苯和乙醚；可溶于氢氧化钠溶液。饱和水溶液显微弱酸性（pH约为6）。

以对硝基苯酚为原料，经还原得对氨基酚，再经冰醋酸酰化后即得本品。

对氨基酚是制备过程的中间体，也是贮存过程中的水解产物，而且反应过程中因乙酰化反应不完全也可能将其带入到成品中，由于其毒性较大，故药典规定应检查对氨基酚含量。检查原理是对氨基酚为芳香伯胺，可与碱性亚硝酸铁氰化钠试液作用，生成蓝紫色络合物；经重氮化及偶合反应后，生成红色偶氮化合物沉淀。

本品在空气中较为稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。在pH6时最为稳定，在酸性及碱性条件下稳定性较差。在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，该水解产物可进一步发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变深，由黄色变成红色至棕色，最后成黑色。故在贮存及制剂过程中要特别注意。

本品含酚羟基，遇三氯化铁试液即显蓝紫色。

本品副作用较小，无阿司匹林引起的儿童Reye综合征的副作用，具有较强的解热镇痛作用，但无抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的环氧合酶对药物敏感性不同的结果。本品自20世纪40年代在临床上广泛使用至今。临床上用于发热、头痛、神经痛及痛经等。