一、水杨酸类药物

早在1838年人们从柳树皮中提取得到了水杨酸（Salicylic Acid），1860年，Kolbe发明了用酚钠和二氧化碳合成水杨酸的方法，实现了水杨酸廉价大量制备。1875年Buss首先发现了水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用，但由于副作用较大，限制了其临床应用。1898年Hoffmann合成了比水杨酸钠毒副作用小的乙酰水杨酸（Acetylsalicylic Acid）。临床广泛应用至今已有百余年历史。由于乙酰水杨酸结构中有游离的羧基，在口服大剂量时对胃黏膜有刺激性，甚至引起胃出血。为克服以上缺点，将乙酰水杨酸制成盐、酰胺或酯。在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum Acetyl Salicylate）、赖氨匹林（Lysine Acetylsalicylate）、乙氧苯酰胺（Ethoxybenzamide）和贝诺酯（Benorilate）。

乙酰水杨酸铝，其解热镇痛作用与乙酰水杨酸相似。在胃内几乎不分解，进入小肠分解成两分子乙酰水杨酸而被吸收，所以对胃几乎无刺激性。赖氨匹林由于碱性赖氨酸中和了乙酰水杨酸的酸性，所以对胃刺激性小，又因其成盐后可溶于水，可制成注射剂，避免了胃肠道刺激。乙氧苯酰胺的镇痛作用强于乙酰水杨酸，毒副作用小。贝诺酯是乙酰水杨酸与对乙酰氨基苯酚形成的酯。既保留了二者原有作用，也兼有协同作用。用于风湿性关节炎及其他发热所引起的疼痛。

构效关系：水杨酸阴离子是有效的活性部位。降低羧基的酸性可以保留镇痛作用但将失去抗炎活性。对羧基和酚羟基的取代会影响药物的活性和毒性。将酚羟基移至间位或对位则活性完全消失。在芳香环上以卤原子取代可以增加活性但同时也增加毒性。在水杨酸芳香环5位取代可以增加其抗炎活性。

吸收与代谢：大多数水杨酸酯口服后可以很快在体内有效地被吸收。影响吸收和生物利用度的因素有很多，如剂型、胃酸碱度、胃中食物量的多少、胃排空时间、缓冲液及抗酸剂的存在与否和药物颗粒的大小等。由于水杨酸酯是弱酸，它们主要是通过胃及小肠以非离子化的分子形式通过被动扩散穿过胃肠道的上皮细胞进入血液。因此，胃液pH对水杨酸酯的吸收速率有重要影响。增加胃液pH的任何因素将会延缓水杨酸酯的吸收，因为此时它们大多以离子化的形式存在。这种延缓也可能被水杨酸酯溶解性增加所致的吸收增加抵消。胃中存在食物可以延缓阿司匹林的吸收。制剂工艺对各种水杨酸酯的吸收速率有显著影响。由微粒制成的片剂较大颗粒制成的片剂有更快的吸收速率。

水杨酸酯和盐的主要代谢途径如图19-1所示。被吸收的水杨酸酯很快被红细胞中的酯酶水解为水杨酸。其中大约有10%直接从尿中排出，大部分与甘氨酸结合生成主要代谢产物（75%），有15%与葡糖醛酸结合生成葡糖苷酸醚或酯，并以此种形式排出体外。水杨酸代谢时仅一小部分进一步羟基化为2，5-二羟基苯甲酸、2，3-二羟基苯甲酸和2，3，5-三羟基苯甲酸。

图19-1　水杨酸及其衍生物的代谢

药物的相互作用：水杨酸酯与血浆白蛋白有高度的亲和力，与血浆蛋白的结合作用是水杨酸酯与其他药物产生相互作用的重要因素。乙酰水杨酸是一种弱酸，与血浆蛋白有很高的结合力（50%～80%），会同与这些结合位点有高度亲合力的药物发生竞争。水杨酸酯与抗凝剂的配伍，会显著增加抗凝剂在血浆中的浓度，因此，二者同服，应注意降低剂量。此外，水杨酸酯可以通过拮抗维生素K的作用抑制前凝血酶的合成。对血浆蛋白结合位点的竞争会导致游离的氨甲基叶酸水平的提高（这将增加氨甲基叶酸的毒性）、会增加氨苯磺胺的毒性。水杨酸酯与利尿剂如丙磺舒、苯磺唑酮类药物共同服用会导致排尿时间延长从而拮抗利尿剂的作用。醛甾酮拮抗剂的利尿作用如安体舒通也可能被水杨酸酯类药物拮抗。皮质类固醇可以降低水杨酸酯在血液中的水平。如果同时服用皮质类固醇，水杨酸酯类导致的严重胃溃疡的发生率将会增加。由水杨酸酯类药物导致的胃出血在乙醇的作用下会更加严重。

阿司匹林（Aspirin）

化学名为2-（乙酰氧基）苯甲酸；2-（acetyloxy）benzoic acid，又名乙酰水杨酸（Acetylsalicylic Acid）。

本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气缓缓水解，生成水杨酸和醋酸。为避免水解，应置于密闭容器内于干燥处贮存。

在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。mp.135～140℃。pKa=3.5。

本品合成是以水杨酸为原料，在硫酸催化下，用醋酐乙酰化制得。

乙酰水杨酸中可能有未反应的水杨酸，或因贮存不当，水解产生水杨酸，故药典规定应检查游离水杨酸。可采用与铁盐呈色检查。如有游离水杨酸存在则可产生紫堇色。

原料水杨酸中可能带入脱羧的产物苯酚及水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠的乙酸苯酯和乙酸水杨酸苯酯。

本品由于有酯键，所以易水解，水解产物水杨酸较易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。其原因是由于分子中酚羟基被氧化成一系列醌型有色物质。碱、光线、温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。阿司匹林水溶液最稳定的pH是2.5，某些片剂润滑剂如硬脂酸镁（钙）能与本品形成阿司匹林盐，同时由于pH的升高加速了本品的水解，故不宜用硬脂酸盐作本品的赋形剂。

本品具有较强解热镇痛作用，临床用于治疗伤风、感冒、头痛、关节痛、风湿痛、牙痛、肌肉痛、神经痛等慢性钝痛。本品是不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂，使环氧酶活性中心的丝氨酸乙酰化而导致其失活，进而抑制前列腺素的生物合成。本品还能抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有较强的抗血小板凝聚作用，因此，现在本品已经用于心血管系统疾病的预防和治疗。