一、骨吸收抑制剂

这类药物主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失。但由于骨质疏松症患者通常都会钙吸收不足，若单独应用此类药物则可能造成低钙血症，因而通常都要求与钙及维生素D制剂特别是活性维生素D制剂同时服用。

（一）二膦酸盐

二膦酸盐（bisphosphonates）是20世纪80年代开始应用于临床的新型骨吸收抑制剂，具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用。二膦酸盐适用于以骨吸收为主的高转化型骨质疏松症，迄今已开发出十几个品种。按药效学分为3代：第1代有依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠，除抑制骨吸收外，还有抑制正常矿化过程；第2代有替鲁膦酸钠、帕米膦酸钠，治疗剂量不阻滞矿化；第3代有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、依本膦酸钠等，不但消除了抑制正常骨矿化作用，而且抗骨吸收疗效增强。二膦酸盐主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收：①抑制破骨前体细胞的分化和募集，从而抑制破骨细胞的形成；②破骨细胞吞噬二膦酸盐，导致破骨细胞凋亡；③附着于骨表面，影响破骨细胞活性；④干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；⑤通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。

最早上市的药物是依替膦酸二钠（羟乙膦酸钠）。依替膦酸二钠能增加骨量，但治疗面太窄，抗骨折能力不足。各国研究人员对其进行了结构改造，保留了双膦酸的基本结构，将C-1上的甲基换成氨基烷基或其他较复杂的取代基，C-1上的羟基一般保留，也有换成氯或氢的，但与骨矿物结合力减弱。如为双烃基则不能结合。

阿伦膦酸钠（Alendronate Sodium）

化学名称为（4-氨基-1-羟基亚丁基）双膦酸单钠盐三水合物；（4-amino-1-hydroxylbutylidene）bisphosphonic acid monosodium salt trihydrate。

本品为白色晶状、不吸湿粉末，微溶于乙醇，几乎不溶于三氯甲烷。

本品的合成从4-氨基丁酸出发，与磷酸和三氯氧磷作用，一步可得到阿仑磷酸，再转换成单钠盐的三水合物。

本品是近年上市的双膦酸盐，为骨吸收抑制药，与骨内羟磷灰石有强亲和力，可抑制破骨细胞的活性，减缓骨吸收，防止骨丢失。同时抗骨吸收的活性强，无抑制骨矿化的作用。

本品口服后主要在小肠内吸收，吸收差，生物利用度仅为0.5%～1%。吸收后的药物20%～60%被骨组织迅速摄取，未被吸收的以原形经肾脏排出。

本品主要用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。

（二）降钙素

降钙素（Calcitonin）是哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞（C-细胞）中分泌的多肽激素，由32个氨基酸组成，分子量约3600。1967年分离出人降钙素，1968年分离出鲑鱼降钙素，1年后合成成功，1975年开始用于临床。鱼降钙素活性比人降钙素强20～40倍。临床应用制剂为人工合成的鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素。降钙素作用机制：①主要通过与破骨细胞膜上受体结合直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收；②阻止骨钙释出以降低血钙；③降钙素具有强力的中枢镇痛作用，可明显缓解骨痛。

降钙素是白色或类白色的吸湿性粉末，在水中及氢氧化钠溶液中溶解，在酸液中部分溶解，在丙酮、三氯甲烷、乙酸及乙醇中不溶。在水溶液中不稳定，产品经冰冻干燥成粉，非胃肠道用药。

随着种属的不同，降钙素的氨基酸排列有较大的差异，前面的降钙素结构式是鲑鱼降钙素的一级结构。各种降钙素的活性有很大差异。鲑鱼降钙素的活性最高，故目前临床应用的大都为鲑鱼降钙素。

来源不同的降钙素的羧基末端均为脯氨酸，而氨基末端为半胱氨酸，而且AA1至AA7，形成二硫键使成环状，不同种属降钙素32个氨基酸中只有AA1、AA3～7、AA9、AA28及AA32是完全一致的，其他位置的氨基酸有很大差异。若将羧基末端AA32的脯氨酰胺除去之后，留下的31个氨基酸几无活性，从而表明降钙素的活性应该是整个分子在起作用。但是在氨基末端如将AA1～7两个半胱氨酸和二硫键改变为α-氨基辛二酸（ECT），得Asu1，7-鳗鱼降钙素，其活性明显地增加。

降钙素采用肌内或皮下注射，绝对生物利用度约为70%，喷鼻剂约为它的一半。可用于停经后骨质疏松症的治疗。

（三）依普黄酮

依普黄酮（Ipriflavone）

化学名称为7-（1-甲基乙基）-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；7-（1-methylethoxy）-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one，又名γ-异丙氧基异黄酮。

依普黄酮是一种异黄酮衍生物，属植物性雌激素类药物，其可直接作用于骨，抑制骨吸收；同时可促进雌激素刺激甲状腺释放降钙素，兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用，但无二者的副作用。

本品的化学结构属于异黄酮，最初是从三叶草或紫苜蓿中提取而得。异黄酮是一类存在于植物中的天然化合物，结构与雌激素相似并能产生类似雌激素的效应，被称为植物雌激素（Phytoestrogens）。异黄酮类化合物不具有雌激素对生殖系统的影响，但有雌激素样的抗骨质疏松特性，还能通过雌激素样作用，增加降钙素的分泌，间接产生抗骨质疏松的作用。

本品的合成从间苯二酚出发，与苯乙酸酰化，再使之醚化，最后环合得到产物。苯乙酸试剂也可换用苯乙腈、苯乙酰氯，环合与醚化的单元反应也可有不同的顺序组合，得到不同的合成路线。

依普黄酮口服后吸收较完全，约60%在小肠吸收，90分钟可达到血药浓度峰值，半衰期为9.8小时，可分布至全身，经肝脏氧化代谢后由肾脏排泄。依普黄酮人体内的氧化代谢产物有4种，动物可产生7种代谢产物，为异黄酮的羟基化物和羧基化物。这些代谢产物也具有一定的生物活性。降钙素迄今为止无口服制剂，而依普黄酮为口服剂型，长期用药治疗依普拉芬更经济，使用更方便，因此可作为防治骨质疏松症的新型有效药物。

（四）雌激素

雌激素（Estrogen）缺乏是引起绝经后骨质疏松症的主要病因，目前已被大量临床观察和动物实验所证实，雌激素替代疗法（ERT）是治疗绝经后骨质疏松症的有效治疗方案，即给绝经妇女补充适量雌激素以缓解雌激素缺乏造成的各种绝经后症状的一种疗法。雌激素的作用机制：①抑制骨转换，减少破骨细胞数量且抑制其活性；②直接作用于骨的雌激素受体，影响钙调节激素和骨吸收因子的产生；③促进降钙素分泌而抑制骨吸收，促进肠钙吸收，抑制甲状旁腺激素（PHT）分泌而减少骨吸收；④降低前列腺素E2（PGE2），抑制白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）的释放。传统激素替换疗法（HRT）是指与雌孕激素合用，加用孕激素的目的是为了对抗雌激素的子宫内膜增殖作用，同时孕激素有抑制骨吸收和促进骨形成的作用。目前，临床除选用天然短效性激素外，常用其复方制剂，如雌孕激素合成的倍美力、克龄蒙、诺更宁、诺康律；雌雄激素合成的盖福润胶囊；雌孕雄激素合成的利维爱等。临床应用HRT必须权衡利弊，严格掌握适应证加强随访，定期进行妇科和乳腺检查，B超观察子宫内膜厚度等以减少危险性。对HRT长期安全性应用仍需进一步研究。