二、合成糖皮质激素

1948年，首次人工合成了可的松，但是发现可的松本身并没有生物活性，它只是一种非活性的代谢物。氢化可的松是由肾上腺皮质分泌的、最有效的内源性糖皮质激素，在临床使用中发现它具有很好的治疗作用，但是也伴随有钠潴留的严重副作用（如水牛背、肥胖等等），为了提高疗效并减轻副作用，人们对可的松和氢化可的松进行了结构改造并做了构效关系的研究。进行结构改造的目的就是为了将糖皮质激素活性与盐皮质激素活性分开。经过几十年的努力探索，通过在甾体母核上引入各种不同的基团，从中发现了一些活性强且副作用小的药物。

糖皮质激素是一类重要的药物，氢化可的松是这类药物的代表，其他的药物也含有氢化可的松的结构，是在它的基础上发展而来的。

氢化可的松（Hydrocortisone）

化学名为（11β）-11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；（11β）-11，17-21-trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione。又被称为皮质醇。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。本品在乙醇或丙酮中略溶，在三氯甲烷中微溶，在乙醚中几乎不溶，在水中不溶。

氢化可的松进入体内以后在肝脏、肌肉和红细胞中代谢。首先通过5α或者5β还原酶的催化使Δ4被还原，进一步在3α或者3β酮基还原酶的作用下被还原成5β-孕甾烷甾体，然后C-20侧链断裂形成19个甾体化合物。与葡萄糖醛酸或者是单硫酸酯化后成水溶性结合物后从尿液和胆汁中排出。

氢化可的松的合成路线如图17-18。

图17-18　氢化可的松的合成路线

氢化可的松的合成以薯芋皂苷元为原料，经过10步反应得到产物。

在20世纪60～70年代，糖皮质激素的结构修饰成为当时最热门的研究课题之一，甾体母核上可以进行修饰的地方几乎都做了改动，引入了不同的取代基，也发现了一些专一性较好、副作用较小的药物，得到了比较好的临床治疗效果。

以醋酸氢化可的松为先导化合物，对其结构改造及修饰主要可以分为以下几点。

1.C-1位的修饰

以醋酸氢化可的松为先导化合物，经过C-1，C-2位的脱氢在A环引入双键后得到醋酸泼尼松龙（Hydroprednisone Acetate），其抗炎活性是氢化可的松的4倍，同时不增加钠潴留副作用。对这种活性改变的解释是A环构型从半椅式变为船式，可以提高与受体的亲和力和改变药代动力学性质。

C-1位的修饰是对皮质激素甾体母核结构改变的起点，之后的一些强效皮质激素都采用了这一结构修饰方案。

2.C-6位的修饰

在C-6α位引入氟原子后可以阻滞C-6α位的氧化代谢失活，得到醋酸6α-氟代氢化可的松和醋酸6α-氟代泼尼松。

3.C-9位的修饰

对皮质激素类的药物C-9α位进行结构修饰是提高作用强度的重要方法，现在常用的强效皮质激素几乎都有C-9α位的氟原子取代。但是单纯的C-9α位氟原子取代的皮质激素虽然抗炎活性大大增加，但是同时钠潴留的作用也相应的增加，副作用较大。

4.C-16位的修饰

后来人们发现在C-9位引入氟原子的同时，再在C-16位上引入其他基团可以减少或者消除钠潴留的副作用。如在C-16位引入羟基并且与17α-羟基一起与丙酮制成缩酮；或者C-6位再引入卤素原子，可以抵消C-9α氟原子取代所增加的钠潴留作用。代表药物有曲安西龙（Triacinolone）、曲安奈德（Triamcinolone）等。

在皮质激素中的C-16位上引入甲基也是结构修饰的重要手段，它可以使抗炎活性增加且钠潴留作用减小。再在其他结构改变的基础上，如9α-氟取代，C-1、C-2引入双键，再在C-16位引入甲基得到醋酸地塞米松（Dexamethasone Acetate）和倍他米松（Betamethasone）。它们是目前临床上应用最广泛的强效皮质激素。C-16位引入甲基以后所导致的抗炎活性增强可能归结于空间位阻妨碍了17位的氧化代谢。

5.C-21位羟基的酯化衍生物

氢化可的松与不同的酸酐反应可以得到相应的C-21羟基的酯化产物，在不改变糖皮质激素活性的前提下，可以延长作用时间和增加稳定性。

将氢化可的松的21位的羟基酯化，可以得到醋酸氢化可的松（Hydrocortisone Acetate），既增强了药物的稳定性又延长了作用时间。可以口服、肌内注射和关节注射，还可以制成洗剂和软膏剂，作为局部消炎药。由于酯化之后具有较高的疏水性，在水中的溶解度降低，为了解决这个问题，可以将它们制成琥珀酸酯钠盐和磷酸酯钠盐，在水中有较高的溶解度。临床上制成注射剂，作为急诊抢救用药。

醋酸地塞米松（Demamethasone Acetate）

化学名为16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟-孕甾-1，4二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；（11β，16α，17α）-9α-fluoro-11，17，21-trihydroxy-16-methylpregna-1，4-diene-3，20-dione acetate。又名醋酸氟美松。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。本品在丙酮中易溶，在甲醇或无水乙醇中溶解，在乙醇或三氯甲烷中略溶，在乙醚中极微溶解，在水中不溶。熔点223～233℃。

从结构上看，C-9α氟及C-16α甲基的引入均使其抗炎活性显著增强，而C-16α甲基则显著地降低了地塞米松的水钠潴留副作用。醋酸地塞米松是目前临床上已经使用的活性最强的糖皮质激素之一，它可以口服也可以外用。口服主要用于治疗风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮和白血病等疾病，口服消除半衰期大约为4个小时。外用主要用于治疗湿疹、皮炎等皮肤病。

地塞米松本身外用时的抗炎活性不强，但是将C-21位的羟基酯化以后，由于亲脂性的增加，在软膏基质中的药物固体微粒或药物的分子接触到皮肤以后，就很容易溶解在角质层中，快速渗透过表皮到达皮下血管而发挥作用。例如地塞米松的三甲醋酸酯的外用抗炎活性是氢化可的松的80倍。为了解决它在水溶液中溶解度的问题，将其制成地塞米松磷酸钠（Dexamethasone Sodium Phosphate），为水溶性的衍生物，静脉注射或者肌内注射以后迅速起效，是抢救危急病人的不可缺少的药品，另外还可作成滴眼制剂。

醋酸地塞米松的合成路线如图17-19。

图17-19　醋酸地塞米松的合成路线

地塞米松醋酸酯的合成以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，与甲基亚硝基脲反应，生成16α，17α-二氢吡唑环，经脱氮后引入16-甲基，用双氧水使产物环氧化，再经开环、氢化、水解后得16α-甲基-17α-羟基化合物。它在酸性下用三氧化铬氧化生成Δ4-3-酮。按氢化泼尼松的相同制备方法引入C-21醋酸酯及C-11羟基，按合成醋酸氟轻松的方法引入9α-氟及Δ1，得产物地塞米松。

丙酸氟替卡松（Fluticasone Propionate）

化学名S-氟甲基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-甲硫羟酸；S-fluoromethyl-6α，9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1，4-diene-17β-carbothioate。

本品为吸入用哮喘治疗药，口服无效。糖皮质激素可控制大多数哮喘病人的症状，但由于糖皮质激素的全身作用限制了其应用。采用吸入制剂，并在药物结构中引入易代谢的结构，使之通过首过效应，基本失活，不致产生全身性的副作用（肾上腺抑制、骨质疏松、生长抑制）。

丙酸氟替卡松属17羧酸酯类的糖皮质激素，该类药物的酯形式具有活性，而水解成羧酸后无活性。丙酸氟替卡松在吸入后，在肺部直接产生抗炎作用。沉积在咽部的部分进入到胃肠道，因其高脂溶性大部分不被吸收，从粪便排出。而胃肠道吸收的部分，以及从肺部吸收后进入血液循环的部分，在肝脏代谢失活。

氟替卡松的合成路线如图17-20。

图17-20　氟替卡松的合成路线

丙酸氟替卡松的合成从氟地米松（Flumethasone）出发，经高碘酸氧化得到17位甲酸，再用硫化氢气体处理，得到硫羟酸。在17位丙酸酯化后，依次转成氯甲基硫代酯、碘甲基硫代酯。最后在乙腈中，用氟化银处理转化成丙酸氟替卡松。