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孕激素按化学结构的特点不同，可分为两类：一类是天然的孕激素——黄体酮的合成衍生物，具有孕甾烷的基本结构；另一类是19-去甲睾酮的衍生物，与黄体酮17位的乙酰基不同的是，它的17位是羟基。

黄体酮虽然在体内有很高的活性，但是由于很容易在肝脏中发生代谢，口服的活性非常低，临床使用时必须制成油剂注射剂。

黄体酮在体内的生物转化过程如图17-11。

黄体酮在体内代谢失活的主要途径是C-6位的羟基化、C-16和C-17位的氧化、3，20-二酮被还原成二醇，所以以黄体酮为先导化合物所做的结构修饰主要就是在C-6位和C-16位的碳原子上进行的。

（一）19-去甲睾酮类合成孕激素

人们发现的第一个有口服活性的孕激素不是黄体酮的衍生物，而是睾酮的衍生物——炔孕酮（Ethisterone），也被称作妊娠素，它是在睾酮的C-17α位引入了乙炔基的化合物。而炔孕酮C-19位去甲基之后得到了炔诺酮（Norethisterone），雄激素活性仅为睾酮的1/20，在治疗剂量下很少显示出男性化的副作用。炔诺酮的发现，开辟了一条不以传统的孕酮17位碳原子的侧链为母核合成孕激素的途径。

化学名为17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮；17β-Hydroxy-19-nor-17αpregn-4-en-20-yn-3-one。

本品为白色或类白色粉末，无臭，味微苦。本品在三氯甲烷中溶解，在乙醇中微溶，在丙酮中略溶，在水中不溶。熔点为202～208℃。

炔诺酮是第一个上市的19-去甲睾酮类型的甾体孕激素，是炔孕酮C-19位去甲基衍生物，孕激素活性为炔孕酮的5倍，有一定的雌激素及雄激素副作用。炔诺酮是一个口服短效孕激素，能抑制垂体释放黄体化激素（luteinizing jormone，LH）和促卵泡成熟激素（follicle-stimulating hormone，FSH），抑制排卵作用比黄体酮要强。临床上用于治疗功能性子宫出血、痛经、月经不调、子宫内膜异位症及不育症等，还可以与雌激素类药组成复方制剂，作为口服避孕药。

炔诺酮口服以后生物利用度可达到70%，进入体内以后有80%与血浆蛋白结合并分布到全身。在体内被3α-还原酶代谢成3-羟基产物，还可以硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的形式经尿及粪便排出体外。

炔诺酮的合成路线如图17-12。

炔诺酮的合成以醋酸去氢表雄酮为原料，先用漂白粉将5，6位的双键加成，再用四醋酸铅在碘催化下氧化，使C-9位的角甲基与C-6位的羟基成环醚，再在碱性条件下脱去三位的乙酰基，用Jones试剂将三位羟基氧化成羰基。再在碳酸钠、醋酸的条件下脱氯化氢，用Zn粉开环，得到C-19位羟甲基产物，再用铬酸将其氧化为羧基。由于C-19位的羧基很容易脱去，在酸性条件下脱去羧基得到C-19位去甲基甾体，最后炔化经8步反应得到炔诺酮。

炔诺酮口服以后，0.5～4小时内达到血药浓度峰值，但是必须每日口服一次。为了使药效维持较长的时间，可以将C-17位的羟基酯化，得到一系列的酯化衍生物，可溶于植物油中制成长效油剂注射剂，注射一次药效可以维持一个月。另外C-3位的酮基还可以成肟，还可以先将C-3位的酮基还原成羟基后再酯化或者成醚得到前药，得到一类长效药物。一些19-去甲睾酮类长效孕激素的特点和用途见表17-7。

化学名为D-（-）-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3酮；（17α）-（13β-Ethyl-17-hydroxy-18，19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，在三氯甲烷中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶。熔点为233～239℃，熔距在5℃以内。

18-甲基炔诺酮只有D-型有活性，L-型无效。左炔诺孕酮是18-甲基炔诺酮的左旋体。临床上使用的炔诺酮是消旋体，活性只有左炔诺孕酮的一半。

左炔诺孕酮的作用与炔诺酮相同，通过抑制垂体释放黄体化激素（LH）和促卵泡成熟激素（FSH），达到抑制排卵的作用，口服以后可被完全吸收，生物利用度可达到87%～99%，高于炔诺酮的70%，蛋白结合率达到93%～95%。虽然孕激素活性比炔诺酮要强，但是雌激素活性也相应的增加，还有一定的雄激素副作用。不过总体来看，左炔诺孕酮的药效、药代动力学评价比炔诺酮有更多的优点和更小的副作用，作为口服避孕药的孕激素可作为配伍成分，在临床上有着非常广泛的应用。

左炔诺孕酮的合成路线如图17-13。

本品是炔诺酮的类似物，它们之间的差异仅在C-13的甲基以乙基替代。这种结构的变化不是有意识的药物设计，而是在全合成过程中，合成18-甲炔诺酮比合成炔诺酮更容易。后来发现其作用强度与炔诺酮一样，并且在体内有更长的作用时间，更适合作为避孕药。

左炔诺孕酮的合成以6-甲氧基-1-萘满酮为原料，经格氏反应上乙烯基，与2-乙基-1，3-环戊二酮缩合，然后用啤酒酵母菌发酵将酮基选择性的还原为α-羟基，在酸性条件下关环、还原、Oppennauer氧化、16位上乙炔基（七步反应）得到左炔诺孕酮。本品用全合成法制备，是最先实现工业化生产的全合成甾体激素。因为不是选用甾体的母环立体构型相同的半合成原料来合成，所以在C环关环时，会出现立体异构体。上述的全合成路线中，选用啤酒酵母菌发酵成功的解决了这个问题。

（二）孕酮类孕激素

在人们研究皮质激素生物合成的过程中，发现黄体酮的衍生物17α-羟基黄体酮（17α-hydroxyprogesterone）没有口服活性，但是将17α-羟基乙酰化后的口服活性增加，与炔诺酮相比，只有炔诺酮的1/100。但是这个发现开辟了一类新的孕激素——孕酮类口服孕激素。

为了增强17α-羟基黄体酮的口服活性和延长药效作用时间，将17α-羟基酯化，得到了一系列的酯化前药，可溶于植物油中制成长效油剂注射剂，注射一次药效可维持一个月。一些孕酮类合成孕激素的特点和用途见表17-8。

化学名为6-甲基-17α-羟基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯；17-hydroxy-6-methylpregna-4，6-diene-3，20-dione acetate。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。本品在三氯甲烷中极易溶解，在丙酮中溶解，在乙酸乙酯中略溶，在无水乙醇中微溶，在水中不溶。熔点为202～208℃。

醋酸甲地孕酮是17α-乙酰基黄体酮的衍生物。是强效口服孕激素，而且没有雌激素和雄激素活性。口服给药以后，在肝脏首过效应中被迅速代谢成甲地孕酮，与血清蛋白结合率可得达到85%。其代谢物与孕酮类似，体内主要代谢途径是C-6-羟基化或者3，20-二酮被还原成二醇。在尿液中的主要代谢物是C-3-羟基物和C-6-羟基甲地孕酮，以葡萄糖醛酸酯形式排出。

醋酸甲地孕酮在体内的生物转化过程如图17-14。

醋酸甲地孕酮的合成路线如图17-15。

醋酸甲地孕酮的合成以17α-羟基黄体酮为原料，先成烯醚，再在三氯氧磷及DMF中进行甲基化，一步反应得到6-亚甲基甾体，再用Pd-C催化还原得到醋酸甲地孕酮。

现在临床上使用的孕激素因受体选择性不够专一，除了能与孕激素受体作用以外，还能与其他甾体激素受体作用，具有雄激素和糖皮质激素等活性，从而导致了不良反应的发生。有雄激素副作用的孕激素可以部分逆转雌激素降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白的作用，削弱雌激素对血管的保护作用，导致脂代谢的改变和体重增加。而脂代谢的异常则会带来心血管疾病发病率的升高。因此寻找到专一性更好、安全性更高、副作用更小的孕激素药物就是以后研究工作的重点。理想的孕激素应该在预防内膜增生的同时不会抵消雌激素对血管的保护作用。此类新一代的雌激素代表药物有：屈螺酮（Drospirenone）、地诺孕酮（Dienogest）和19-去甲基黄体酮衍生物类的诺美孕酮（Nomegestrol）和曲美孕酮（Trimegestone）。这些孕激素与孕激素受体的结合有很好的选择性，几乎不与其他的甾体激素受体结合，没有雌激素、雄激素和糖皮质激素活性，也不影响脂类的代谢，更接近天然黄体酮的作用。