虽然现在市场上的商品雌二醇类雌激素药物已经有了成熟的工业化全合成方法，可以大批量的生产，但在早期因为一直没有很好的工业化生产方法，所以就有必要重新寻找一些结构相对简单、制备方法相对简便的代替品，在这个寻找及探索的过程中，人们发现雌激素的药理活性对结构专一性的要求不是很严格，甾体母核似乎也不是产生雌激素活性所必须的结构。在此基础上经过筛选得到了一些有较好雌激素活性的非甾体类化合物，其中一类临床最常用的就是二苯乙烯类化合物，代表药物是反式的乙烯雌酚（Diethylstilbestrol）。

而雄激素、孕激素和肾上腺皮质激素则至今也没有发现具有相应活性的非甾体化合物应用于临床，这种结构专一性上的差异促使人们对二苯乙烯类化合物的构效关系进行了深入的研究。

在非甾体类雌激素代替物的筛选过程中，人们发现了至少30类以上的非甾体化合物能够产生雌激素活性，而他们的母结构都符合Schueler在1967年所提出的一个假设，即在一个大体积的刚性母核上，两端的有两个能形成氢键的基团（酮羰基、酚羟基和醇羟基），且他们之间的距离应该是1.45nm左右，只有符合这样的结构特点才会产生雌激素活性，反之则没有雌激素活性或者雌激素活性非常低。在乙烯雌酚的顺式异构体的分子中，两端的两个酚羟基的距离是0.72nm，而它的雌激素活性则是乙烯雌酚反式异构体的1/10，验证了Schueler所提出的假设。

乙烯雌酚（Diethylstilbestrol）

化学名为（E）-4，4'-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚；4，4'（E）-1，2-diethyl-1，2-ethenediyl）bisphenol。

乙烯雌酚药理作用与雌二醇相同，但是活性比雌二醇更强，主要用作雌激素替代疗法。临床一般应用口服片剂，经胃肠道吸收以后，在肝脏代谢的很慢。乙烯雌酚的C-3位和C-17位的两个酚羟基可以被酯化，能溶解在植物油中制成长效注射剂，药效可持续半个月到一个月，此外还可成钠盐制成静脉注射剂。目前临床上最常用的乙烯雌酚衍生物是乙烯雌酚丙酸酯（Diethylstilbestrol Dipropionate）、乙烯雌酚磷酸酯（Diethylstilbestrol Diphosphate）和它的钠盐。

乙烯雌酚临床可用于治疗乳腺癌和晚期前列腺癌不能进行手术的患者。乙烯雌酚磷酸酯及其钠盐在临床上主要用于治疗前列腺癌，因为癌细胞有较高的磷酸酯酶活性，药物进入体内以后在癌细胞中很容易被水解并释放出乙烯雌酚，提高了药物的选择性。

乙烯雌酚的合成路线如图17-9。

图17-9　乙烯雌酚的合成路线

以对甲氧基苯甲醛为原料，经过安息香缩合得到2-羟基-1，2-二（4-甲氧基）乙酮，再用锌粉-醋酸还原得到1，2-二-（4-甲氧基苯基）乙酮，再经过烷基化、格氏反应引入乙基、脱水、脱甲基（六步反应）得到乙烯雌酚。