二、甾体雌激素

雌二醇是活性最强的内源性雌激素，但是口服给药活性很差，其原因在于口服给药后，一部分被肠道里的微生物降解，另一部分虽然在肠道里被迅速吸收，但是在肝脏里又被迅速代谢失活。因此临床使用的雌激素剂型有霜剂、透皮贴剂和阴道栓剂。透皮贴剂通过皮肤吸收，阴道栓剂经黏膜吸收。一些合成雌激素衍生物的特点和用途见表17-4。

表17-4　一些合成雌激素衍生物及其他们的特点和用途

为了克服雌二醇口服活性差的问题，人们对它进行了结构改造以期待得到较好口服活性的药物。在雌二醇的C-17α位引入了乙炔基得到了炔雌醇（Ethinylestradiol），成为了第一个口服甾体雌激素，而且由于乙炔基的位阻效应使得C-17β-羟基的氧化代谢作用和硫酸酯代谢作用受阻，使得雌激素样活性大大增加。本品活性是雌二醇的7～8倍，生物利用度为40%～50%。另一方面，以炔雌醇为先导化合物，对其进行结构改造，将炔雌醇的C-3位或C-17β-羟基酯做成前药，在体内经水解释放出雌激素发挥作用，从而延长药效作用时间，得到长效注射剂。

炔雌醇（Ethinylestradiol）

化学名为（17α）-19-去甲孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-3，17-二醇；（17α）-19-norpregna-1，3，5-（10）-trien-20-yne-3，17-diol。

本品为白色或类白色结晶性粉末，在三氯甲烷中溶解，在水中不溶。熔点为180～186℃。

炔雌醇在体内的代谢过程如图17-7。

图17-7　炔雌醇在体内的代谢过程

炔雌醇经口服吸收以后，经过肝脏首过效应，C-3位的羟基被代谢成硫酸酯和葡萄糖醛酸酯。另外炔雌醇甾体母核的A环上还可以发生羟基化反应得到C-2位、C-4位羟基炔雌醇，进一步被COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）代谢成相应的O-甲基产物。代谢产物大部分以原型排出，大约60%由尿排出体外。

炔雌醇的合成路线如图17-8。

图17-8　炔雌醇的合成路线

炔雌醇的合成以醋酸去氢表雄酮为原料，经过次氯酸加成，氧化汞和分子碘催化的环合反应，3位水解去乙酰基，再氧化，5位氯消除，锌粉催化的环氧开环，A环节杆菌发酵芳化，最后经炔钾加成（共8步反应）得到炔雌醇。

炔雌醇是雌二醇的衍生物，且活性是雌二醇的7～8倍，口服吸收很好，生物利用度可达到40%～50%。在临床上主要用于治疗月经紊乱、功能性子宫出血和绝经期综合征等。它还可以与孕激素配伍，制成口服避孕药，是口服避孕药中最常用的雌激素。

炔雌醇经口服给药以后，可以迅速而且几乎完全被吸收，炔雌醇的消除半衰期大约为26小时。由于存在于胃肠道里的细菌可以水解炔雌醇的葡萄糖醛酸及硫酸代谢复合物，因此导致炔雌醇的重吸收。所以在临床上，一些抗菌药物的使用会对一些口服避孕药的效果产生不利的影响。

结合雌激素（Conjugated Estrodens），是目前临床上使用较多的一类雌激素，它的主要成分是雌酮硫酸单钠盐（52.5%～61.5%）、马烯雌酮（Equilin）硫酸单钠盐（22.5%～30.5%），此外还有少量的17α-和17β-二氢马烯雌酮（Dihydroequilenin）、17α-和17β-雌二醇。

结合雌激素在胃肠道内被吸收后在体内代谢并释放出雌酮和马烯雌酮起效。