二、人工合成的雄激素和蛋白同化激素

（一）人工合成雄激素

睾丸酮由于有雄激素活性而用于临床。

为了增加睾丸酮的作用时间，可以将17β-羟基酯化，制成前药，得到了长效肌肉注射剂，以油剂为载体，到体内以后缓慢水解成睾酮而起作用，延长了作用时间。依照不同的酸与羟基成酯，合成得到了丙酸睾酮（Testosterone Propionate）、庚酸睾酮（Testosterone Enanthate）和苯乙酸睾酮（Testosterone Phenylacetate）、环戊丙酸睾酮（Testosterone Cypionate）等等。一些合成雄激素衍生物的特点和用途见表17-1。

另一方面在17α位引入甲基得到甲睾酮（Methyltestosterone），位阻效应使得代谢的速度减慢，可以延长雄激素的口服作用时间。

表17-1　一些合成雄激素衍生物及他们的特点和用途

续表

丙酸睾酮（Testosterone Propionate）

化学名为17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯；17β-hydroxyandrost-4-en-3-one propionate。又名丙酸睾丸素、丙酸睾丸酮。

本品为白色结晶或类白色结晶性粉末，在乙醇或乙醚中易溶，在乙酸乙酯中溶解，在植物油中略溶，在水中不溶。熔点为118～123℃。

由于天然雄激素睾丸酮口服以后几乎不被胃肠道吸收，所以口服没有活性。将睾丸酮17位β羟基丙酸酯化，得到前药，可以制成油剂注射剂，经肌内注射以后在体内水解成睾丸酮起作用。肌内注射一次药效可以维持2～4天，作用与睾丸酮、甲睾酮相同，临床用于无睾症、隐睾症、男性性腺功能减退症，妇科疾病如月经过多、子宫肌瘤、功能性子宫出血，老年性骨质疏松症以及再生障碍性贫血、原发性睾丸功能减退症的雄激素替代治疗、性器官发育不良等。大剂量时可引起女性男性化、浮肿、肝损害、黄疸、头晕等。肝、肾功能不全，前列腺癌患者及孕妇忌用。

睾丸酮在体内的生物转化过程如图17-4。

图17-4　睾丸酮在体内的生物转化过程

二氢睾酮（Dihydrotestosterone）是睾丸酮在体内的活性形式，Δ4-雄烯二酮的雄激素活性很小，由于它形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外，是睾丸酮在体内的贮存形式。二氢睾酮∶睾丸酮∶Δ4-雄烯二酮活性比为150∶100∶10。雄甾酮和苯胆烷醇酮（Etiocholanolone）及其葡萄糖醛酸和硫酸酯的结合物是代谢失活和经肾脏排出体外的主要形式。

丙酸睾酮及甲睾酮的合成路线如图17-5。

图17-5　丙酸睾酮及甲睾酮的合成路线

丙酸睾酮的合成以去氢表雄酮为原料，经过Oppenauer氧化得到Δ4-雄烯二酮，在用KBH4还原得到睾丸酮及二氢睾酮的混合物，睾丸酮用丙酸酐或丙酰氯酯化就得到了丙酸睾酮。

甲睾酮的合成也是以去氢表雄酮为原料，先用丙酸酐或丙酰氯将3-位羟基酯化，然后与CH3MgBr发生格氏反应在C-17位上甲基，硫酸水解后经过Oppenauer氧化得到甲睾酮。

（二）蛋白同化激素

睾丸酮曾作为蛋白同化激素用于临床，由于它既有雄激素活性又有蛋白同化活性，当它被作为蛋白同化激素药物使用时，它的雄激素活性就成了副作用，因此不是非常理想的蛋白同化激素药物。人们试图对雄激素的结构进行修饰，以期待将雄激素活性和蛋白同化活性分开。

有两个药理实验的数据常用于判别雄性作用和蛋白同化作用的大小。一个是以去势雄大鼠提肛肌重量的增加为同化活性或称生肌作用（myotrophic effect，M）的指标；另一个是以前列腺（ventral prostate）或储精囊（seminal vesicles）增重的总和表示雄素活性（androgenicity，A）的指标，两者比值M/A称为分化指数。一般将丙睾酮和甲睾酮定为1，分化指数愈大表示同化活性愈明显（表17-2）。

表17-2　一些同化激素药物的分化指数

一类是在保留C-3位的羰基和C-17位的β羟基的基础上，对A环进行取代，得到了美雄酮（Methan Drostenolone）、氯司替勃（Clostebol）、羟甲烯龙（Oxymetholone）、司坦唑醇（Stanozolol），或者是只保留C-3位的羰基，得到了丙酸屈他雄酮（Drostanolone Propionate）。另一类重要的蛋白同化激素是将C-19位的甲基的去除，得到了乙雌烯醇（Ethylestrenol）、苯丙酸诺龙（Nandrolone Phenylpropionate），睾丸酮类似物也能增强蛋白同化激素的活性。一些合成蛋白同化激素及其他们的特点和用途见表17-3。

表17-3　一些合成蛋白同化激素及其他们的特点和用途

续表

苯丙酸诺龙（Nandrolone Phenylpropionate）

化学名为17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯；17-hydroxyestr-4-en-3-one phenylproplonate。

本品为白色或类白色结晶性粉末，有特殊臭味。本品在乙醇中溶解，在植物油中略溶，在水中几乎不溶。熔点为93～99℃。

苯丙酸诺龙的基本母核是19位去甲基睾丸酮，它的雄激素活性比睾丸酮明显要小，但是保留了睾丸酮的蛋白同化活性。苯丙酸诺龙的主要副作用是男性化及对肝脏的毒性。

苯丙酸诺龙的合成路线如图17-6。

图17-6　苯丙酸诺龙的合成路线

以雌甾-4-烯-3，17-二酮为原料，先是将三位羰基用甲醇形成缩醛保护起来，17位的羰基不会发生反应，然后用硼氢化钾还原17位的羰基，然后在吡啶中用丙酰氯将17位的羟基酯化，最后用盐酸去除3位的保护基即得到苯丙酸诺龙。

蛋白同化激素可用于增强体质，逆转由于创伤、手术、长期不活动而引起的蛋白质吸收和合成不足，治疗慢性消耗性疾病和身体很虚弱的病人。

由于蛋白同化激素能使体重增加，肌肉发达，存在着被运动员当作兴奋剂而滥用的可能，所以被国际体育组织所禁用。