二、疟疾的预防和治疗药物

根据化学结构将用于预防和治疗疟疾的药物分为喹啉醇类、氨基喹啉类、青蒿素类和2，4-二氨基嘧啶类。

（一）喹啉醇类

喹啉醇类药物的代表药物为奎宁（Quinine），它是从金鸡纳树皮中提取得到的一种生物碱。金鸡纳树原产南美洲，早在17世纪当地人就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，1820年分离得到奎宁用于临床，它对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症状。奎宁在体内的代谢主要发生在喹啉环的2位，其代谢物抗疟作用很小。因此，将此位置封闭，得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物甲氟喹（Mefloquine），该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，故临床上使用其外消旋体。主要用于对氯喹和对多种药物耐药的疟疾的预防和治疗。4-喹啉甲醇类抗疟药还包括用其他稠环代替喹啉环而得到的本芴醇（Benflumetol）和卤泛群（Halofantrine），两者都可用于对氯喹呈耐药性的疟原虫感染。本芴醇为我国科学工作者以芴环取代喹啉环而创制的新的抗疟药，具有疗效好、治愈率较高，尤其对耐氯喹的恶性疟疾效果好的特点。

奎宁（Quinine）

化学名为（8α，9R）-6'-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇；（8α，9R）-6'-methoxycinchonan-9-ol。本品为白色颗粒状或微晶性粉末，微风化性。无臭微味苦，易溶于乙醇、三氯甲烷和乙醚。微溶于水和甘油。具旋光性，比旋光度为+229°～+233°。

本品结构中含有两个碱性中心，其中奎宁环上氮原子的碱性较强（pKa8.8），而喹啉环上氮原子碱性较弱（pKa 4.2）。临床上使用的盐有硫酸奎宁（Quinine Sulfate）和二盐酸奎宁（Quinine Dihydrochloride）两种，硫酸盐难溶于水，多制成片剂。二盐酸盐水溶性较大，可制成注射剂。

从金鸡纳树皮中除得到奎宁外，还有奎尼丁（Quinidine）、辛可宁（Cinchonine）和辛可尼定（Cinchonidine）。其主要差别是它们的绝对构型分别为奎宁（3R∶4S∶8S∶9R）、奎尼丁（3R∶4S∶8S∶9S）、辛可宁（3R∶4S∶8S∶9S）、辛可尼定（3R∶4S∶8S∶9R），此类药物的光学异构体都具有抗疟活性，但内消旋体则无活性。金鸡纳生物碱中立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫的活性是奎宁的2～3倍，在体内也有相同的结果，只是奎尼丁比奎宁的心脏副作用和降血压作用更大。

口服奎宁后，吸收迅速，广泛分布于全身和脑脊液中，还可通过胎盘并分泌于乳汁中。其代谢反应主要为喹啉环2位的羟基化和奎宁环的6位羟基化，未代谢的原型药占总药量的10%左右，均经肾脏排出，无蓄积性。

将奎宁的仲醇羟基与氯甲酸乙酯反应，得到奎宁碳酸乙酯型前药，称为优奎宁（Euquinine），因不再具有奎宁的苦味，故又称无味奎宁。口服后在消化道内水解转化为奎宁而发挥抗疟作用，尤其适用于儿童服用。

奎宁和奎尼丁是治疗指数较低，并容易引起中毒的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反应，主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖是使用金鸡纳生物碱后易发生的另一个较为严重的症状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素。

（二）氨基喹啉类

根据氨基所在位置不同分4-氨基喹啉和8-氨基喹啉两类。将4-氨基喹啉引入碱性侧链所得的药物主要有氯喹（Chloroquine），对裂殖原虫具显著、速效的杀灭作用。虽然在世界上多数地区已经出现了对氯喹呈耐药性的恶性疟原虫，但对三日疟原虫和卵形疟原虫都很有效，对间日疟原虫，也保持了较高的治疗价值。将氯喹的双氨基侧链变成取代氨酚侧链，得到咯萘啶（Pyronaridine），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，对氯喹呈耐药性的疟原虫的感染有效。氯喹的另一个衍生物为哌喹（Piperaquine），其抗疟作用与氯喹类似，经口服吸收后，先贮存于肝脏，再缓慢地释放进入血液，故作用时间比氯喹更为持久，临床上常用于抑制性预防疟疾症状。

8-氨基喹啉类，是在喹啉环8位引入氨基侧链，主要药物伯氨喹（Primaquine），能杀灭人体血液中各型疟原虫的配子体，并对良性疟及红细胞外期的裂殖子也有较强的杀灭作用，故作为防止疟疾复发和传播的首选药物。

磷酸氯喹（Chloroquine Phosphate）

化学名为N1，N1-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐；N4-（7-chloro-4-quinolinyl）-N1，N1-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate。

本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦；遇光渐变色，在水中易溶，在乙醇、三氯甲烷，乙醚或苯中几乎不溶。水溶液呈酸性，pH 3.5～4.5时较稳定。

本品分子中虽然存在手性碳，但光学异构体的活性差别不大，临床上使用其外消旋体。它的d-、l-和dl-异构体的活性相等，但d-异构体较l-异构体对哺乳动物的毒性较低。

氯喹口服吸收迅速而完全，1～2小时达血药浓度峰值。其在红细胞内的浓度比血浆内浓度高约10～20倍，氯喹与组织蛋白结合力很高，迅速分布于肝、胃、脾、肺等组织内，其浓度约为血浆中的200～700倍，在脑组织及脊髓中的浓度为血浆浓度10～30倍，半衰期为2.5～10日。氯喹在肝内代谢，主要代谢产物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，但对于耐药的恶性疟原虫，其活性则明显减少。

氯喹主要用于红细胞内期裂殖体，能有效控制疟疾症状，作用迅速而持久，作用机制为嵌入疟原虫DNA双螺旋之间，与DNA形成复合物，阻止DNA的复制与RNA的转录。还可用于阿米巴肝脓肿、类风湿性关节炎、红斑狼疮等。

（三）青蒿素类

青蒿素（Artemisinin）为我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿（Aremisia annua Linn）中分离提取的具有过氧键的倍半萜内酯新结构的抗疟药物。它是我国科学家对人类健康做出的重大贡献，得到国际社会的广泛认可。青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物进行结构改造，相继合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的二氢青蒿素（Dihydroartemisinin），其活性是青蒿素的二倍，它也是青蒿素在体内的还原代谢产物。

二氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚（Artemether）、蒿乙醚（Arteether），二者抗疟作用方式相似，但克服了青蒿素在临床中存在的复发率高、溶解性差、疗效不够理想等缺点，其抗疟活性是青蒿素的6倍。它们与氯喹几乎无交叉耐药性。为了解决青蒿素水溶性低的缺点，将二氢青蒿素进行酯化后得到青蒿琥酯（Artesunat），作用强度与氯喹相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可分解为二氢青蒿素和琥珀酸，故将其制成粉针，临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与氯喹相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。

通过对青蒿素及其类似物的抗疟活性研究，总结出了结构与活性的关系。研究表明：

（1）分子结构中内过氧键是活性必需的，双氧桥被还原为单氧则完全失去抗疟活性。

（2）内过氧化桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构以及在1，2，4-三氧杂环己烷的5位氧原子的存在，是抗疟活性所必须的结构。

（3）进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。引入亲水性基团使其极性增大，则导致抗疟活性减小。因此，为保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。

（4）9位取代基及其立体构型对活性影响较大，由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由R型转为S型，则抗疟活性降低；同样原因，将6元环变为7元环，由于构型改变，活性也降低。

（5）10位的羰基对抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。

青蒿素的抗疟作用可能与碳自由基有关。而碳自由基可对特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合和损害。

青蒿素在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧氢蒿素、3α-羟基脱氧二氢青蒿素，9，10-二羟基二氢青蒿素。蒿甲醚在体内经脱醚甲基代谢转化为Dihydroartemisinin。

蒿甲醚（Artemether）

化学名为（3R，5aS，6R，8aS，9R，10S，12R，12aR）-十氢-10-甲氧基-3，6，9-三甲基-3，12-氧桥-12H-吡喃并［4，3-j］-1，2-苯并二塞平；（3R，5aS，6R，8aS，9R，10S，12R，12aR）-decahydro-10-methoxy-3，6，9-trimethyl-3，12-eposy-12H-pyrano［4，3-j］-1，2-benzo-dioepin。

本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；在丙酮或三氯甲烷中极易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水中几乎不溶。本品有两种构型，即α型和β型，α型为黏性油，固化后的熔点为97～100℃，β型为无色片状结晶，熔点为86～88℃。

本品有多个手性中心，具旋光性，药用右旋体，比旋度为+168°～+173°。

本品为二氢青蒿素的醚化衍生物，于20世纪90年代问世，是我国自行研制、第一个被国际公认的首创新药。目前，蒿甲醚被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药品。

本品对疟原虫红内期有直接杀灭作用，其抗疟作用为青蒿素的10～20倍，能迅速控制症状，杀灭疟原虫，对恶性疟作用较好，复发率略低。用于治疗各类疟疾，包括抗氯喹恶性疟的治疗和凶险型疟疾的急救。

本品在体内代谢为O-脱甲基的二氢青蒿素。

（三）嘧啶类

人们利用疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸的特点，选择二氢叶酸还原酶抑制剂作为抗疟药物，其代表药物有乙胺嘧啶（Pyrimethamine）和硝喹（Nitroquine），它们可使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，最后使核酸合成减少，抑制细胞核的分裂而使疟原虫的繁殖受到抑制。由于对多数的疟原虫有较强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。乙胺嘧啶作用持久，服药一次可维持一周以上。为了杀灭耐乙胺嘧啶虫株，国外将乙胺嘧啶与二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺多辛（Sulfadoxine）（半衰期为140小时）组成复合制剂，可起到双重抑制作用。