蛋白酶体是一个多亚基的大分子复合物，广泛分布在真核细胞的细胞质和细胞核中，是具有多种催化功能的蛋白酶复合物，参与细胞内大多数蛋白的降解，包括细胞周期调节和细胞程序化死亡的蛋白。蛋白酶体是细胞代谢的一个必需组成部分。

蛋白酶体对蛋白质的降解通过泛素介导，所以又称为泛素降解途径。泛素是由76个氨基酸残基组成的小肽，它的作用主要是识别被降解的蛋白质，然后将这种蛋白质送入蛋白酶体的圆桶中进行降解。蛋白酶体对蛋白质的降解作用分为两个过程：一是对被降解的蛋白质进行标记，由泛素完成，又称为泛素化；二是催化蛋白酶解作用。

泛素-蛋白酶体是细胞中重要的非溶酶体蛋白降解途径，通过调控细胞周期和细胞凋亡相关蛋白的活性，激活或抑制原癌基因及抑癌基因的表达，从而直接或间接影响各种恶性肿瘤的发生。目前，泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）已经成为肿瘤预防和研究抗肿瘤药物的新靶点。

硼替佐米（Bortezomib）是第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors），用于多发性骨髓瘤（MM）的治疗。硼替佐米通过可逆性地抑制蛋白酶体的活性，阻断NF-κB等多条通路，从而抑制多种重要调节蛋白的降解，诱导细胞凋亡；同时影响肿瘤细胞生长微环境，抑制肿瘤细胞在微环境中的生长和生存，对多种肿瘤的治疗均具有活性。

硼替佐米的发现是源于肽醛类的蛋白酶体抑制剂，美国国立肿瘤研究所在进行化合物普筛时，发现三肽醛类化合物Cbz-Leu-Leu-Leu-H有较好的蛋白酶体抑制活性。该醛类化合物可与蛋白酶体β-亚基上苏氨酸的亲核性基团形成半缩醛，发挥抑制作用。在对三肽醛类化合物结构优化时发现碳端亮氨酸的残基对活性的作用比较大，而2位和3位的亮氨酸残基可以用萘环或苯环修饰。这些三肽醛的化合物在抑制蛋白酶体活性的同时，对含有巯基的组织蛋白酶B（cathepsin B）和钙蛋白酶（calpains）均有较强的抑制作用，而且醛类化合物在体内不稳定，很容易代谢生成酸。考虑到这些问题，设计了很多醛类化合物的替代物，如氯甲基酮、三氟甲基酮等，最后发现将醛基改换成硼酸基团效果最好。硼酸基团可以和苏氨酸上的羟基形成复合物。再对这类化合物进行结构优化，最终得到硼替佐米，其对蛋白酶体和组织蛋白酶（cathepsin）、人白血病弹性蛋白酶（human leukocyte elastase）等的抑制作用选择性也很高。

（沈阳药科大学　　孙铁民）