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嘧啶拮抗物（pyrimidine antagonists）主要有尿嘧啶和胞嘧啶衍生物。

（一）尿嘧啶衍生物

尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。根据生物电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶（Fluorouracil）的抗肿瘤作用最好。

化学名为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮；5-fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione。别名5-氟尿嘧啶，5-FU。

本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末。略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于三氯甲烷。在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解。

用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C—F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）。5-FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FUDRP），与TS结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用。由于C—F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（TDRP），使TS失活，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡（图15-11）。

氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。

5-FU的疗效虽好，但毒性也较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。为了降低毒性，提高疗效，依据氟尿嘧啶的作用机制，设计出研制了大量的5-FU衍生物。以下是临床上的常用的药物。

替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）进入体内转变为5-FU后出现抗癌作用，适应证与5-FU相同，但毒性较低，为5-FU的1/5～1/6，化疗指数为其2倍。

双喃氟啶（Tegadifur，Difuradin）为5-FU的双呋喃取代物，作用类似替加氟，特点是作用持续时间较长，不良反应比替加氟轻。

去氧氟尿苷（Doxifluridine，5'-DFUR）在体内被尿嘧啶核苷磷酰化酶转化成5-FU而发挥作用。肿瘤细胞内含有较多该酶，故瘤组织内5-FU浓度较高，而骨髓则相反。用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌的治疗。

卡莫氟（Carmofur）在体内缓缓释放出5-FU而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化疗指数大。临床上可用于胃癌、结肠、直肠癌、乳腺癌的治疗，特别是对结肠、直肠癌的疗效较高。

卡培他滨（Capecitabine）为5-FU的前体药物，进入体内后，在人体肝脏酯酶的作用下转化为5'-脱氧-5-氟胞嘧啶（5'-DFCR），该代谢物再在肿瘤组织中特有酶的作用下转化为5-FU而发挥治疗作用，因而比5-FU的疗效/毒性比高。本品临床用于治疗对紫杉醇和蒽醌类抗肿瘤药物产生耐药性的恶性乳腺癌，还可以用于转移性结肠癌、直肠癌、食管癌病人的治疗。

（二）胞嘧啶衍生物

在研究尿嘧啶构效关系时发现：尿嘧啶4-位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶的衍生物，亦有较好的抗肿瘤作用。如阿糖胞苷（Cytarabine）。

化学名为4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2（1H）-嘧啶酮；4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2（1H）-pyrimidinone。又称ARA-C。

本品为白色细小针状结晶或结晶性粉末。极易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。

本品（ARA-C）在体内首先转化为单磷酸阿糖胞苷（ARA-CMP）、二磷酸阿糖胞苷（ARA-CDP），继而转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（ARA-CTP）发挥抗癌作用。ARA-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其他抗肿瘤药合用可提高疗效。

盐酸阿糖胞苷在体内迅速代谢为无活性的阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶。

本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果，因为该药物会迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷，为了减少这种效应，将其氨基用链烃基酸酰化，得到依诺他宾（Enocitabine）和棕榈酰阿糖胞苷（N-palmitoyl-Arac）等药物，在体内代谢为盐酸阿糖胞苷而起作用，抗肿瘤作用比阿糖胞苷强而持久。

阿扎胞苷（Azacitidine）在体内转化为氮杂胞嘧啶核苷酸掺入RNA和DNA，形成非功能性的氮杂RNA和DNA，影响核酸转录过程，抑制DNA和蛋白质的合成。主要用于急性粒细胞白血病，对结肠癌、乳腺癌也有一定的疗效。

吉西他滨（Gemcitabine）为双氟取代的胞嘧啶核苷衍生物，在体内经转变成吉西他滨三磷酸酯（dFdcTP）而发挥作用，临床上主要用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，也可用于治疗膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。