三、直接作用于DNA的天然产物

直接作用于DNA的天然产物（Natural Products Directly Acting on DNA）主要有博来霉素（Bleomycin）、放线菌素D（Dactinomycin）和高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）。

1.博来霉素

博来霉素类抗肿瘤药物是一类天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，这类药物直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。

博来霉素（Bleomycin）

博来霉素简称BLM。为白色或微黄色粉末，易溶于水和甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、三氯甲烷等。pKa为4.0～6.0。

博来霉素为放线菌（Streptomyces verticillus）和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素，用于临床的是混合物，以A2（占50%以上）和B2为主要成分。主要用于头颈部的鳞状上皮癌、皮肤癌的治疗，对肺癌、食管癌、恶性淋巴瘤、睾丸癌也有效。博来霉素的化学结构含有多个少见的氨基酸、糖及嘧啶环、咪唑及平面的二噻唑环。在和DNA作用时可和金属铁（Fe2+）离子形成螯合物，从而激活博来霉素，其右边部分的平面二噻唑环与DNA的小沟中特定的部分结合导致DNA的裂解，达到治疗肿瘤的目的。

博来霉素可以和铜、锌、铁、钴等多种金属形成1∶1的配合物，其中和铜形成的配合物BLM-Cu（Ⅱ）是最稳定的配合物。进入细胞后，该配合物中的铜离子被体内的还原系统还原离去并和蛋白质结合，而释放出游离的BLM，后者可以和铁离子形成活性的配合物，也可以被酶代谢失活。由此可以看出BLM-Cu（Ⅱ）配合物具有保护BLM不被代谢失活和使药物在体内转运和分布的生物功能。

博来霉素与Fe（Ⅱ）和氧形成的配合物首先作用于DNA中胸腺嘧啶核苷酸的C4，引起C3'-C4'键的氧化开环，形成DNA缺损断裂。

平阳霉素（Pingyangmycin，PYM）从我国浙江平阳县土壤中的放线菌（Streptomyces pingyangensis）培养液中分离得到的抗肿瘤抗生素。主要成分为单一的博来霉素A5。对鳞癌有较好疗效，而肺毒性相对较低。临床用于治疗头颈部鳞癌、淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、鼻咽癌等。

2.放线菌素D

放线菌素D（Dactinomycin，Actinomycin D，更生霉素），是从放线菌S.parvullus和1179号菌株培养液中提出的，属于放线菌素族的一种抗生素。由L-苏氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、L-N-甲基缬氨酸组成的两个多肽酯环，与母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩噁嗪酮-4，5-二甲酸，通过羧基与多肽侧链相连。各种放线菌素的差异主要是多肽侧链中的氨基酸及其排列顺序的不同。

放线菌素与DNA结合的能力较强，但结合的方式是可逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。此外放线菌素也有抑制Topo Ⅱ的作用。放线菌素在与DNA结合时是通过其平面结构的吩噁嗪酮母核嵌入DNA的二个脱氧鸟苷酸的鸟嘌呤之间，放线菌素的结构中苏氨酸的羰基氧原子与鸟嘌呤2-氨基形成氢键，而其肽链则位于DNA双螺旋的小沟内（图15-8）。

图15-8　放线菌素D嵌入DNA中的作用机制

（a）正常的DNA结构；（b）药物（黑色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变；（c）放线菌素D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，α、β分别为2个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内。

放线菌素D主要用于肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、何杰金病、恶性葡萄胎等。与其他抗肿瘤药合用可提高疗效。与放疗结合可提高肿瘤对放疗的敏感性。

3.高三尖杉酯碱

高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）是从三尖杉科植物三尖杉或其同属性植物中华粗榧中提取的生物碱。其作用机制是抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，抑制DNA聚合酶的活性，导致DNA合成下降，对蛋白质的合成严重抑制；可诱导细胞分化，提高cAMP含量，抑制糖蛋白合成。高三尖杉酯碱对细胞内DNA的合成亦有抑制作用，对G1、G2期细胞杀伤作用最强，而对S期细胞作用较小。与阿糖胞苷、巯嘌呤等无交叉耐药性。