二、金属铂配合物

自1969年首次报导，顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制活性，这引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视。合成了大量的金属化合物，其中有金、铂、锡、铑、钌等元素的配合物。近年来已证实铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性，其中尤以铂配合物（platinum complexes）引起人们的极大重视。对金属配合物的研究成为抗肿瘤药研究中较为活跃的领域之一。

顺铂（Cisplatin）

化学名为顺-二氨二氯铂；cis-diamminedichloroplatinum。别名顺氯氨铂。

本品为亮黄或橙黄色的结晶性粉末，无臭。微溶于水，不溶于乙醇，易溶于二甲基亚砜。pKa为5.0～7.0。

顺铂是首先用于临床的抗肿瘤铂配合物。反式异构体无效。

铂配合物的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基化的络合离子。这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N-7络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。反式铂配合物则无此作用。

顺铂在室温条件下，对光和空气是稳定的，在270℃分解成金属铂。供药用的是含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。室温和冰箱贮存半衰期分别为2年和4年。用注射用水配制的溶液，每1ml含顺铂1 mg，氯化钠9 mg和甘露醇10 mg，pH在3.5～5.5之间。

顺铂具有广谱的抗肿瘤活性，临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。但该药物水溶性差，缓解期短，并伴有严重的肾脏毒性。当前铂配合物的研究方向是寻找高效低毒的药物，研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。为了克服上述缺点，用不同的胺类（乙二胺、环戊二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（Ⅱ）络合，合成了一系列新的铂配合物。

卡铂（Carboplatin，碳铂）为顺二氨（1，1-环丁烷二羧酸）合铂，其理化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似，但肾毒性、消化道反应较低，治疗小细胞肺癌的效果比顺铂好，但对膀胱癌和颈部癌则不如顺铂。

顺铂和卡铂在临床上应用的成功极大地鼓舞了各国学者去研发更好、更有效的新铂类抗肿瘤药物。在过去的30余年里，已合成了数千个新的铂类配合物，并进行了抗肿瘤活性筛选，先后约有30个进入了人体临床试验。

奈达铂（Nedaplatin）为顺-乙醇酸根-二氨合铂，临床上主要用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌和子宫颈癌等。其毒性谱与顺铂不同，对顺铂耐药者使用奈达铂仍有效。

奥沙利铂（Oxaliplatin）为草酸根（1R，2R-环己二胺）合铂，是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物，水中溶解度介于顺铂和奈达铂之间。对结肠癌有较好的疗效，对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等也有效，和多种抗肿瘤药物合用有较好的相加和协同作用。

舒铂（Sunpla，SKI-2053R）为以手性胺为配体的手性铂配合物，主要用于胃癌的治疗，对头颈部肿瘤、肺癌、子宫颈癌也有较好的疗效。

在对大量铂类化合物抗肿瘤活性研究中，总结出这类化合物基本构效关系。

（1）中性配合物一般比离子配合物具有更高的抗肿瘤活性。

（2）烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。

（3）双齿配位体代替两个单齿配位体一般可以增加其抗肿瘤活性。因为双齿配位体的化合物不像单齿配位体的化合物那样容易转变为反式配合物而失活。

（4）取代的配位体要有足够快的水解速率，但也不能太快，使配合物有足够的稳定性达到作用部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系：

（5）平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其他构型的铂配合物。