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烷化剂（alkylating agents）也称生物烷化剂，其作用机制是在体内能形成缺电子的高度活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（主要是DNA，也可以是RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价不可逆结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因此，会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。

按化学结构，生物烷化剂可分为氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯、亚硝基脲类等。

氮芥类（Nitrogen Mustards）是β-氯乙胺类化合物的总称。氮芥类抗肿瘤药物的发现源于在第二次世界大战发现的硫芥。硫芥毒性较大，将硫换成氮得到氮芥。氮芥类的化合物对淋巴组织有损伤作用，可以用于淋巴肉瘤和何杰金病的治疗。最早用于临床的是盐酸氮芥（Mechlorethamine Hydrochloride）和盐酸氧氮芥（Nitromin，Nitrobine）。

氮芥类药物的基本结构可以分为两部分：烷基化部分和载体部分。烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基；载体部分可用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。因此选用不同的载体对氮芥类药物的设计具有重要意义。

1.氮芥类药物的作用机制

根据载体结构的不同，氮芥类药物又可分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸及多肽氮芥和杂环氮芥等。脂肪氮芥氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的氮丙啶鎓（Aziridinium，乙撑亚铵正离子）（图15-1），成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。

脂肪氮芥的烷化历程属于双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗瘤谱较广。但选择性比较差，毒性也较大。

若通过其他方式降低氮原子上的电子云密度，使氮原子碱性减弱，从而可以降低药物的烷基化能力，使抗肿瘤活性降低，同时也会降低其毒性。例如芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用（图15-2），减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成氮丙啶鎓，而是失去氯原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。其烷化历程一般属于单分子的亲核取代反应（SN1），反应速率仅取决于烷化剂的浓度。

氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过与DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基的N-7原子发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA-蛋白质交联而抑制DNA的合成，阻止细胞分裂。

2.氮芥类药物及其发展

盐酸氮芥是最早用于临床的抗肿瘤药物，对正常与肿瘤细胞无选择性，故毒副作用较大。考虑到氮原子的供电性，在氮原子上引入吸电子的氧，使之成为氮氧化物，降低了氮原子的电子云密度，得到盐酸氧氮芥，使其活性和毒性都得到降低。在体内被还原成氮芥而起作用。

芳香氮芥炎主要是芳基烷酸氮芥，当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好，即苯丁酸氮芥（Chlorambucil），主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、何杰金病、卵巢癌也有较好的疗效。苯丁酸氮芥水溶性得到改善，易被胃肠道吸收，抗肿瘤活性也得到提高。在体内苯丁酸氮芥还会发生苯丁酸的β-羟基化代谢，进一步转化为活性更好的苯乙酸氮芥。

为提高氮芥类药物的选择性和降低其毒性，将载体换成天然存在的化合物如氨基酸、嘧啶等，这样可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而增加药物的疗效。考虑到肿瘤细胞在生长过程中需要大量的氨基酸，选择天然的苯丙氨酸为载体，得到美法伦（Melphalan，溶肉瘤素），美法伦对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。其对映体的活性小于美法伦，进一步证明原始设计思想的正确性。我国在改造美法伦中，对美法伦的氨基进行酰化得到氮甲（Formylmerphalan）。氮甲的毒性比美法伦小，二者适应证基本相同。氮甲分子中有一个手性碳原子，存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱，临床使用的为消旋体，作用介于二者之间。

鉴于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。例如将雌二醇和氮芥相连接，得到磷酸雌莫司汀（Estramustine Phosphate），主要用于前列腺癌和胰腺癌的治疗；将氢化泼尼松C-21羟基和苯丁酸氮芥羧基形成酯后，得到泼尼莫司汀（Prednimustine），临床用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞型白血病，选择性好，毒性比苯丁酸氮芥小。

化学名为N，N-双（2-氯乙基）四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物一水合物；N，N-bis（2-chloroethyl）tetrahydro-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate。别名癌得星，Endoxan，Cytoxan。

本品为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水即液化。在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不稳定，遇热更易分解。pKa为4.5～6.5。

环磷酰胺是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺基。吸电子基团的存在使氮原子上的电子云密度得到分散，降低了氮原子的亲核性，也降低了氯原子的离去能力。环磷酰胺属于前药，在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经代谢和非代谢的过程，使其活化后发挥作用（图15-3）。环磷酰胺首先在肝脏被CYP2B6酶（被CYP3A4酶代谢的部分很低）氧化生成4-羟基环磷酰胺，经水解产生醛型磷酰胺，二者在正常组织可经酶促反应转化为无毒的代谢物4-酮基环磷酰胺及羧基环磷酰胺，对正常组织一般无影响。而肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化。代谢物醛型磷酰胺性质不稳定，经β消除（逆Michael加成反应）产生丙烯醛、磷酰氮芥及水解产物氮芥。丙烯醛、磷酰氮芥和氮芥都是较强的烷化剂。磷酰氮芥上的游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子，该负离子的电荷分散在磷酰胺的两个氧原子上，降低了磷酰基对氮原子的吸电子作用，从而使磷酰氮芥仍具有较强的烷基化能力。

环磷酰胺的合成是用过量的三氯氧磷与二丙醇胺反应，同时进行氯代和磷酰化，生成氮芥磷酰二氯，再和3-氨基丙醇缩合即得。本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。

环磷酰胺的水溶液（2%）在pH 4.0～6.0时不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。

本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其他氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。

在环磷酰胺结构的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子得到异环磷酰胺（Ifosfamide）。异环磷酰胺和环磷酰胺一样，体外对肿瘤细胞无效，需在体内经酶代谢活化后发挥作用。异环磷酰胺的代谢途径和环磷酰胺基本相同，所不同的是异环磷酰胺环上N-氯乙基易经过代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺，而环磷酰胺则很少有此代谢产物。它是异环磷酰胺产生神经毒性的主要原因。异环磷酰胺的抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床用于骨及软组织肉瘤，非小细胞肺癌，乳腺癌，头颈部癌、子宫颈癌、食管癌的治疗。主要毒性为骨髓抑制、出血性膀胱炎等肾毒性及尿道出血等，需和尿路保护剂美司纳（Mesna，巯乙磺酸钠）一起使用，以降低毒性。

曲磷胺（Trofosfamide，曲洛磷胺）是环磷酰胺的类似物，作用机制与环磷酰胺相似，均需在体内经酶在4位羟基化发挥作用。在使用时，曲磷胺需与异环磷酰胺合用，对何杰金病和慢性白血病疗效较好。

（二）氮丙啶类（乙撑亚胺类）

基于氮芥类药物是通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用的。因此设计合成了一系列氮丙啶（aziridine）的衍生物。这类药物中最早用于临床的是曲他胺（Tretamine，TEM），其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。

氮丙啶的氮原子连上吸电子取代基，如磷酰基，可以提高氮丙啶类化合物的稳定性，减少其毒副作用，使其具有临床应用价值，能发挥抗肿瘤作用。用于临床的主要有替哌（Triethylenephosphoramide，TEPA）和塞替派（Thiotepa）。替哌主要用于治疗白血病；塞替派主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗，直接进行膀胱内灌注，效果最好。塞替派是前药，在肝脏中被细胞色素P450迅速转化为替哌而产生烷基化作用。

苯醌类化合物可干扰酶系统的氧化-还原过程，能抑制肿瘤细胞的有丝分裂。当苯醌连接到氮丙啶的氮原子上时，既降低了氮原子的电子云密度，也降低了其毒性。在此基础上合成了一系列苯醌与氮丙啶结合的化合物。用于临床的主要有亚胺醌（Solaziquone，癌抑散）、三亚胺醌（Triaziquone）和卡波醌（Carboquone）。

亚胺醌对网状细胞肉瘤、慢性粒细胞白血病、何杰金病疗效较好，对淋巴肉瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌也有一定的疗效。三亚胺醌抗癌作用高于亚胺醌、毒性低。对恶性淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌和何杰金病都有效。卡波醌可用于肺癌、恶性淋巴病、慢性骨髓性白血病等的治疗。

苯醌类药物在细胞内首先经过生物还原过程（图15-4），通过一个电子或两个电子的转移生成单氢醌和氢醌，这些氢醌或单氢醌的药物不仅本身发生氧化还原反应，而且还活化了结构中的氮丙啶基，产生较强的抗肿瘤活性。

这类结构相关的化合物还有抗肿瘤抗生素丝裂霉素C（Mitomycin C）。

化学名为［laS-（laα，8β，8aα，8bα）］-6-氨基-8-［（氨甲酰氧基）甲基］-1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8a-甲氧基-5-甲基氮杂环丙烷并［2'，3'：3，4］吡咯并［1，2-a］吲哚-4，7-二酮；［laS-（laα，8β，8aα8bα）］-6-amino-8-［［（aminocarbonyl）oxy］methyl］-1，1a，2，8，8a，8b-hexahydro-8a-methoxy-5-methylazirino［2'，3'：3，4］phrrolo［1，2-a］indole-4，7-dione。

本品为深紫色结晶性粉末，遇酸、碱及日光照射均不稳定。在水、甲醇和乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶。pKa为5.5～7.5。

丝裂霉素是从放线菌（Streptomycesachromogenes）培养液中分离出的一种抗生素。我国从放线菌H2760菌株培养液中分离出的自力霉素，证明与文献报道的Mitomycin C相同。

丝裂霉素C首先在体内酶的作用下还原成氢醌（Mitomycin hydroquinone），再脱去一分子甲醇生成双功能的烷化剂（Indolehydroquinone）。与DNA的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基结合，导致DNA交联（图15-5）。

丝裂霉素C及其衍生物的水溶液贮存时，分子中氮丙啶结构和氢醌核上的氨基都不稳定。酸、碱或高温都能加速其分解。pH＜7时，丝裂霉素C转变成1-羟基-2，6-二氨基丝裂霉烯；pH＞7时，水解成6-羟基丝裂霉烷。

丝裂霉素C对胃、胰腺、直肠、乳房等各种腺癌有效。某些头颈癌和骨髓性白血病，由于引起骨髓抑制的毒性反应，较少单独应用。通常与其他抗癌药合用，治疗胃的腺癌。

（三）甲磺酸酯类

甲磺酸酯类是一类非氮芥类烷化剂。1～8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双功能的烷化剂。其中活性最强的为4个亚甲基的化合物白消安（Busulfan，又称马利兰，Myleran）。甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性血小板增多症及真性红细胞增多症。

（四）亚硝基脲类

亚硝基脲类（nitrosoureas）具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤活性。由于结构中的2-氯乙基具有较强的亲脂性，因而这类药物易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗。与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。亚硝基脲类药物的代表药物为卡莫司汀（Carmustine）。

在亚硝基脲的结构中，由于N-亚硝基的存在，使得连有亚硝基的氮原子与相邻的羧基之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA的产生烷基化，达到治疗的作用，见图15-6。

其他亚硝基脲类药物还有洛莫司汀（Lomustine，环己亚硝脲，CCNU），作用原理和卡莫司汀相近，能口服，对脑瘤的疗效不及卡莫司汀，但对何杰金病、肺癌及若干转移性肿瘤疗效优于卡莫司汀。司莫司汀（Semustine，甲环亚硝脲，Me-CCNU）抗肿瘤疗效优于卡莫司汀和洛莫司汀，毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。

尼莫司汀（Nimustine，ACNU）临床上用其盐酸盐，是水溶性的亚硝基脲类抗肿瘤药。能缓解脑瘤、消化道肿瘤、肺癌、恶性淋巴瘤和慢性白血病。骨髓抑制和胃肠道反应较轻。

雷莫司汀（Ranimustine）是以糖为载体的水溶性亚硝基脲类药物。主要用于治疗胶质细胞瘤、骨髓瘤、恶性淋巴瘤、慢性骨髓性白血病。主要毒性为胃肠道反应。

链佐星（Streptozotocin，链脲霉素）是从streptomyces achromogenes发酵液中分离得到的亚硝基脲化合物，但没有CCNU和BCNU的骨髓抑制毒性。对胰脏的胰小岛细胞癌有独特的作用。将链佐星结构中的氮上的甲基以β-氯乙基取代得到氯脲霉素（Chlorozotocin，DCNU），抗肿瘤活性与上述的药物基本相同。特点是易溶于水，对骨髓毒性较轻。

化学名为N，N'-双（2-氯乙基）-N-亚硝基脲；N，N'-bis（2-chloroethyl）-N-nitrosourea。别名卡氮芥，BCNU。

卡莫司汀为无色或微黄或黄绿色的结晶或结晶性粉末；不溶于水，可溶于乙醇或甲醇。

卡莫司汀在酸性较稳定，碱性不稳定，分解时可放出氮和二氧化碳。卡莫司汀适用于脑瘤及转移性脑瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金病，与其他抗肿瘤药合用可增强疗效。

亚硝基脲类药物在体内首先经脱质子化转变为（15-1），然后，（15-1）的带负电荷的氧原子进攻与氯原子相连的碳原子生成（15-2），（15-2）在体内分解成具有烷化剂作用的乙烯阳离子（15-3）和β-氯乙胺（15-4）（图15-7）。