一、氯霉素及其衍生物

氯霉素（Chloramphenicol）是1947年由委内瑞拉链霉菌（Streptomyces venezuelae）培养滤液中得到的抗生素，随后采用化学合成法生产，并应用于临床。

氯霉素是人类发现的第一个广谱抗生素。主要通过抑制细菌蛋白质的合成而抑制细菌生长。其抗菌活性和抗菌谱类似于四环素，对革兰阳性菌和阴性菌、立克次体属、衣原体均有较强的抗菌作用。对伤寒沙门菌、流感嗜血杆菌以及脆弱拟杆菌敏感。临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。其他如对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。但若长期和多次应用可产生可逆性骨髓抑制、再生障碍性贫血及新生儿“灰婴综合征”（Grey Syndrome，急性循环衰竭皮呈灰白色），因而限制其临床使用。

琥珀氯霉素（Chloramphenicol Succinate）为氯霉素的丁二酸单酯，可制成钠盐供注射用。棕榈氯霉素（Chloramphenicol Palmitate）为氯霉素的棕榈酸酯，其特点是消除了氯霉素的苦味，常称为无味氯霉素，便于儿童口服。琥珀氯霉素和棕榈氯霉素均为氯霉素的前药，进入体内后经水解释放出氯霉素而发挥抗菌作用。

将氯霉素分子中苯环上的硝基用强吸电子基甲磺酰基替代而得到的半合成衍生物即是甲砜霉素（Thiamphenicol），抗菌谱与氯霉素相似，副作用相对较小，但活性低于氯霉素。甲砜霉素不在肝脏代谢，大部分以原型随尿排泄。叠氮氯霉素（Azidamfenicol）是氯霉素的另一个类似物，其1%的滴眼液或眼膏用于治疗眼部感染。

氯霉素（Chloramphenicol）

化学名为D-苏式-（-）-N-［α-（羟甲基）-β-羟基-对硝基-苯乙基-2，2-二氯乙酰胺；Dthreo-（-）-N-［α-（hydroxymethyl）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl］-2，2-dichloro acetamine。

本品为白色至灰白色或黄白色的细针状、长片状结晶，味苦。在水溶微溶，在乙醇、丙酮、乙酸乙酯和丙二醇中易溶，在中性至中等强度酸性溶液中稳定。［α］+18.5°～+21.5°（50mg/ml，无水乙醇）；mp.149～153℃。

本品含有两个手性碳，有四个旋光异构体。其中仅1R，2R（-）或D（-）苏阿糖型（threo）有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素（Syntomycin）是氯霉素的氯霉素的D-苏型消旋体，疗效为氯霉素的一半。

本品口服吸收好，体内分布广，能进入CSF，但其半衰期较短，t1/2约1.5～4小时，肝功能损害患者及新生儿的半衰期延长。约5%～10%的剂量以原型随尿排泄，其余部分在肝脏代谢，主要以葡萄糖醛酸苷形式在尿中被排泄。所有的代谢物均无活性。

氯霉素尽管有耐药性，但在一些国家仍被广泛用于治疗伤寒热。氯霉素可替代第三代头孢菌素治疗流感嗜血杆菌性脑膜炎。氯霉素对许多厌氧菌感染有效，可以替代甲硝唑治疗脆弱拟杆菌引起的大脑脓肿。

本品的合成是以对硝基苯乙酮为起始原料，经溴化生成对硝基-α-溴代苯乙酮，与环六次甲基四胺成盐、盐酸水解得对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，用醋酐乙酰化保护氨基后再与甲醛缩合，再经羟甲基化得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮，用异丙醇铝还原得（±）-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-乙酰胺基丙二醇，盐酸水解脱去乙酰基，用碱中和得（±）苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基丙二醇，再用诱导结晶法进行拆分，得D（-）-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基丙二醇，最后进行二氯乙酰化制得。

氯霉素的构效关系总结如下。

（1）苯环上对位硝基是活性必需基团，邻、间位取代时活性消失。以强吸电子基团替代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素，其作用与甲砜霉素相似。若硝基用Cl、Br、CN、CONH2、NH2、NHR、OH等取代，则活性下降或消失。

（2）苯环是必需基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降。

（3）氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R，2R-D（-）异构体才显示抗菌活性。

（4）二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，若用其他基团替代，则活性下降。如叠氮氯霉素。