第四节　四环素类抗生素

四环素类药物是由龟裂链霉菌（Streptomyces rimosus）产生的一类口服广谱抗生素。具有并四苯（naphthacene）四环骨架。四环素类抗生素的作用机制主要通过与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长进而影响细菌蛋白质的合成。具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌和阴性菌、衣原体、立克次体、支原体、螺旋体、某些分枝杆菌及原虫等具有抗菌作用。但随着耐药菌株的出现和增多以及其他抗生素的发展，四环素类药物的应用逐渐减少。这类药物的副作用也是限制其使用的原因之一，这些副作用包括胃肠功能紊乱、牙齿釉质变黄（俗称四环素牙）、肾毒性、肝毒性以及偶尔出现的过敏反应等。

第一个四环素类抗生素是1948年由金色链霉菌（Streptomyces auraofaciens）的培养分离出的金霉素（Chlortetracycline）。金霉素不仅抗菌谱广，而且口服有效，是当时除了氯霉素外，第二个口服有效的抗生素。后来又相继发现了土霉素（Oxytetracycline）和四环素（Tetracycline）。这三个抗生素具有相似的性质，其中金霉素的口服吸收较差，土霉素对牙的着色副作用较小。地美环素（Demeclocycline）是金霉素的脱甲基衍生物，可以通过半合成制备，也可直接从金色链霉菌发酵而得。地美环素的半衰期比四环素长，但光毒性发生率高。本品对抗利尿激素分泌异常综合征的患者具有一定的疗效。

金霉素、土霉素、四环素和地美环素为天然来源的四环素类抗生素。在临床应用中发现他们易产生耐药性，化学结构在酸、碱条件下不稳定，6-OH极性大，是其化学不稳定因素之一，并影响药代动力学性质。通过结构修饰将土霉素分子中的6-OH除去，得到多西环素（Doxycycline），其稳定性和口服吸收好，进食对吸收无影响。对多种细菌的体内抗菌活性强于四环素，一天只需服用1次。多西环素的脂溶性高于天然四环素类抗生素，因而更易进入组织器官，但由于前庭副作用而限制了其使用。

将四环素分子中的6-CH3和6-OH除去，并在7位引入二甲氨基，得到米诺环素（Minocycline），其口服吸收好，对四环素耐药的葡萄球菌等也有较强的抗菌作用，还可与其他药物联用治疗麻风病。但米诺环素的肝毒性较大。

将土霉素分子中的6-OH与6-CH3之间消除一分子水，形成环外双键，得到美他环素（Metacycline，甲烯土霉素），因除去了其不稳定的羟基，稳定性较好。抗菌活性高于天然四环素类，口服吸收良好，排泄缓慢，有效血浓维持时间长，血浆t1/2达14小时，一天服用2次即可。临床上用于立克次体病、布氏杆菌病、淋巴肉芽肿、支原体肺炎、螺旋体病、衣原体病等。

赖甲环素（Lymecycline）是由甲醛、赖氨酸和四环素反应而得。由于引入亲水性的氨基酸，增加了药物的水溶性，临床上可替代米诺环素治疗痤疮。

四环素（Tetracycline）

化学名为（4S，4aS，5aS，6S，12aS）-4-（二甲胺基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，6，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-并四苯-2-甲酰胺；（4S，4aS，5aS，6S，12aS）-4-dimethylamino-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-octahydro-3，6，10，12，12a-pentahydroxy-6-methyl-1，11-dioxonaphthacene-2-carboxamide。

本品为黄色结晶性粉末，无臭。强光下颜色会变深。在甲醇中溶解，在水和乙醇中微溶。应避光密闭保存。本品有口服制剂和软膏剂，盐酸盐可制成注射用粉针剂。

本品在干燥条件下比较稳定，在酸性及碱性条件下不稳定，易发生分解变质。

（1）在酸性条件下，本品的6-OH与5a-H正好处于反式构型，易发生脱水消除反应，生成无活性的橙黄色脱水四环素。在pH 2～6条件下，本品的4-N（CH3）2易发生可逆性差向异构化，生成差向异构体，该差向异构体在酸性条件下会进一步脱水生成脱水差向异构体，该脱水差向异构体活性减弱，毒性增强，为四环素的2～3倍，其主要毒性为可引起范可尼综合征，可导致肾近曲小管的吸收功能发生障碍，出现骨骼变化、骨龄减低和生长缓慢。

（2）在碱性条件下，6-OH形成氧负离子，向C-11羰基发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体。

（3）在金属离子存在下，四环素类抗生素分子中含有的羟基、烯醇羟基及羰基能与金属离子形成螯合物。在近中性条件下，与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。四环素类与金属离子形成络合物这一特性，可能干扰它们口服时的血药浓度，特别是四环素在体内能与钙离子形成黄色络合物，沉积在骨骼和牙齿上，这是导致小儿服用四环素后牙齿变黄的主要原因，故小儿和孕妇应慎用或禁用。

四环素口服可吸收但不完全，口服吸收受食物和金属离子的影响，后者与药物形成络合物使吸收减少。吸收后广泛分布于体内组织和体液，易渗入胸水、腹水、胎盘，但不易透过血-脑屏障，能沉积于骨、骨髓、牙齿及牙釉质中。本品蛋白结合率为55%～70%，主要自肾小球滤过排出体外，血浆消除t1/2为6～11小时。

四环素为广谱抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。除了常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体也对本品敏感。本品对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性菌，但肠球菌对其耐药。本品对淋病奈瑟菌有一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌对四环素也耐药。多年来由于四环素类的广泛应用，耐药菌株不断增多，加上不良反应较多，特别是胃肠功能紊乱、肾毒性、肝毒性以及四环素牙等，四环素已不作为抗革兰阳性菌和阴性菌的常规药物。

盐酸多西环素（Doxycycline Hydrochloride）

化学名为（4S，4aR，5S，5aR，6S，12aS）-4-二甲胺基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-并四苯-2-甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物；（4S，4aR，5S，5aR，6S，12aS）-4-dimethylamino-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-octahydro-3，5，10，12，12a-pentahydroxy-6-methyl-1，11-dioxonaphthacene-2-carboxamide monohydrate，又名：盐酸强力霉素、盐酸脱氧土霉素。

本品为黄色结晶性粉末，无臭、味苦。微有引湿性，在水中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷和乙醚中几乎不溶，溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液。室温下稳定，遇光变质。

本品口服吸收完全，进食对本品吸收的影响小。血浆蛋白结合率为80%～95%，血浆消除t1/2为12～24小时，肾功能衰退者t1/2延长不明显。本品的脂溶性高于四环素，能广泛分布于组织和体液中。肾功能正常的患者服用本品后，约40%的剂量经尿缓慢排泄，大部分剂量在肠部螯合后经粪便排泄。血液或腹膜透析不能清除本品。

本品的抗菌活性强于四环素，对许多细菌，包括化脓性链球菌、肠球菌、诺卡菌及各种厌氧菌引起的感染有效。对原虫，特别是疟原虫也有效。本品还可治疗致命性的炭疽病。本品虽然对耐四环素的金葡球菌敏感，但交叉耐药性的发生率较高。

四环素类抗生素的构效关系总结如下。

（1）四环素类抗生素结构中的并四苯环是生物活性所必须的结构。

（2）C-2位氨甲酰基是活性必需基团，但氮上的氢可进行改变理化性质的前药修饰，如赖甲环素。

（3）C-4位的二甲氨基也是活性必需基团，在酸性条件下发生差向异构化，生成的差向异构体不仅无活性，而且毒性增大。

（4）C-6位的羟基和甲基为非必需基团，可进行改造。C-6位的羟基降低了脂溶性，影响体内的吸收并且易引起脱水和异构化反应。C-6去氧的衍生物如多西环素、米诺环素和美他环素，脂溶性得到提高，抗菌活性得到改善。C-5位或C-6位如引入酮基，则完全丧失抗菌作用。

（5）C-11和C-12的双酮系统对抗菌活性至关重要。