二、头孢菌素类

1.天然头孢菌素

头孢菌素C（Cefalosporin C）是由与青霉素近缘的头孢菌属（Cephalosporium）真菌所产生的天然头孢菌素之一，对酸稳定，对耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌有抑制活性，对革兰阴性菌亦有活性。另外，从该真菌中还分离得到头孢菌素N和P。前者抗菌活性低，后者抗菌活性中等，但易产生耐药性。由于天然头孢菌素的抗菌活性远低于半合成头孢菌素，因此没有在临床上得到应用。

头孢菌素C可由D-α-氨基己二酸与7-氨基头孢烷酸（7-Aminocephalosporanicacid，7-ACA）缩合而得。7-ACA与6-APA类似，为其抗菌活性的基本母核，由四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环拼合而成。由于头孢菌素母核中“四元环并六元环”的稠环体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环并五元环”体系的环张力小，另外，头孢菌素分子中C-2、C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定，而且多数头孢菌素类抗生素均具有耐酸的性质。

与青霉素类似，7位氨基上的侧链对头孢菌素的抗菌活性影响较大，而3位侧链则对抗菌活性、特别是药代动力学性质产生影响。3位的乙酰氧基是一个较好的离去基团，能与C-2、C-3的双键以及β-内酰胺环上的氮原子形成一个较大的共轭体系。当亲核试剂进攻β-内酰胺环时，3位乙酰氧基会带着负电荷离去，同时导致β-内酰胺环开环，见图14-3。这是引起头孢菌素类抗生素活性降低的最主要原因。

图14-3　亲核试剂导致头孢菌素失活的过程

头孢菌素进入体内后，其3位乙酰氧基易被体内酯酶水解，生成活性较小的3-羟甲基衍生物。该化合物3位羟甲基和2位羧基处于双键的同侧，易形成较稳定的头孢内酯（Cephalosporin Lactone）。由于结构中没有游离羧基存在，头孢内酯失去抗菌活性。

另一个天然头孢菌素类抗生素是由棒状链霉菌（Streptomyces clavuligerus）产生的甲氧基头孢菌素，有A、B、C三种，其中头霉素C（Cephamycin C）对革兰阴性菌的作用较强，但对革兰阳性菌的活性较差。头霉素C对β-内酰胺酶稳定，其原因主要是7位的β-甲氧基形成空间位阻，阻止酶与头孢菌素接近，7位含甲氧基的头孢菌素衍生物成为一类耐酶的β-内酰胺抗生素。

2.半合成头孢菌素

半合成头孢菌素具有抗菌谱广、活性强、毒副作用低等特点。从20世纪60年代初首次用于临床以来，发展快速，已有四代头孢菌素在临床使用。这四代头孢菌素在结构上没有独立性且有所交叉，但它们在抗菌活性、抗菌谱及药代动力学性质等方面却具有鲜明的特点。从头孢菌素的结构出发，可进行结构改造的位置有五处，见图14-4。

图14-4　头孢菌素的结构改造位置

半合成头孢菌素的起始原料主要有7-ACA以及通过各种方法获得的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）、7-氨基-3-氯头孢烷酸（7-ACCA）、7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸（7-AVCA）等。由于母核较多，可改造的位点较多，又有半合成青霉素的经验，因此半合成头孢菌素的进展较快，已有60余个头孢菌素类抗生素在临床使用，是化学治疗药物中上市数量最多的一类。

（1）第一代头孢菌素　第一代头孢菌素主要用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌和某些革兰阴性菌感染。由于对革兰阴性菌的β-内酰胺酶抵抗力较弱，故革兰阴性菌对第一代头孢菌素易产生耐药性。代表药物有：头孢噻吩（Cefalotin）、头孢唑啉（Cefazolin）、头孢拉定（Cefradine）、头孢噻啶（Cefaloridine）、头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadroxil）、头孢曲嗪（Cefatrizine）、头孢克洛（Cefaclor）、头孢丙烯（Cefprozil）等。

头孢噻吩是第一代头孢菌素的代表，对革兰阳性菌的作用较强，对耐青霉素的革兰阳性菌也有效，但对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的活性较差，对革兰阴性菌具有中等强度的活性。头孢噻吩口服不吸收，需要注射给药。临床上常用头孢唑啉或头孢拉定替代头孢噻吩。头孢噻啶由于肾毒性已很少使用。头孢拉定既可口服也可注射，头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢曲嗪均可口服，它们的抗菌谱与头孢噻吩相似。头孢克洛对革兰阳性球菌的活性与头孢噻吩相似，但对革兰阴性菌，特别是流感嗜血杆菌活性高，有时被归入第二代头孢菌素。头孢丙烯口服有效，且半衰期比头孢克洛长。

头孢羟氨苄（Cefadroxil）

化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-［（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸一水合物；（6R，7R）-7-［（R）-2-amino-2-（4-hydroxyphenyl）acetylamino］-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo［4，2，0］oct-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate，又名：羟氨苄头孢菌素。

本品为白色或类白色结晶性粉末，有特异性臭味。在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷及乙醚中几乎不溶。+165°～178°。5%水溶液的pH为4～6。本品在固态比较稳定，其水溶液在pH 8.5以下较为稳定，在pH 9以上则迅速分解。

本品为第一代口服头孢菌素，对革兰阳性菌效果好，对革兰阴性杆菌有中等强度的活性。适用于敏感细菌所致的尿路感染、皮肤软组织感染以及急性扁桃体炎、急性咽炎、中耳炎和肺部感染等。

本品口服吸收良好，t1/21.5小时，食物对血药峰浓度和t1/2均无明显影响。本品的蛋白结合率约20%，体内分布广泛。本品可进入胎盘，也可进入乳汁。90%的药物在24小时内以原型经尿排泄。本品能为血液透析清除。

（2）第二代头孢菌素　第二代头孢菌素对革兰阳性菌的活性与第一代相近或稍低，但对革兰阴性杆菌的活性较强。对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌和肠杆菌有效，抗菌谱有所扩大。对多数β-内酰胺酶稳定，可用于治疗第一代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌感染。代表药物有：头孢孟多（Cefamandole）、头孢呋辛（Cefuroxime）、头孢呋辛酯（Cefuroxime axetil）、头孢尼西（Cefonicid）、头孢雷特（Ceforanide）和头孢替安（Cefotiam）。

头孢孟多是第一个用于临床的第二代头孢菌素，它对革兰阳性菌的活性稍弱于头孢噻吩，但对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶比较稳定，因此对许多肠杆菌和流感嗜血杆菌的活性较好。头孢呋辛、头孢尼西、头孢雷特和头孢替胺的抗菌谱与头孢孟多相似，但头孢呋辛的耐酶性优于头孢孟多。上述药物均需注射给药。头孢呋辛酯是头孢呋辛的酯类前药，可以口服。头霉素类也常被归入第二代头孢菌素。

（3）第三代头孢菌素　第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌活性普遍低于第一代，但对革兰阴性菌的作用较第二代更为优越，抗菌谱更广，部分药物抗铜绿假单胞菌活性较强。第三代头孢菌素具有明显的化学结构特征：7位酰胺侧链以2-氨基噻唑-α-甲氧亚氨基乙酰胺基居多，由于亚氨基双键的引入，使其产生顺反异构，顺式异构体的侧链部分与β-内酰胺环接近，对β-内酰胺环具有保护作用，因此，对多数β-内酰胺酶具有高度稳定性。而反式异构体的侧链部分与β-内酰胺环距离较远，对β-内酰胺酶多不稳定。代表药物有：头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢甲肟（Cefmenoxime）、头孢地嗪（Cefodizime）、头孢唑肟（Ceftizoxime）、头孢曲松（Ceftriaxone）、头孢克肟（Cefixime）、头孢地尼（Cefdinir）、头孢他美新戊酯（Cefetamet Pivoxil）、头孢泊肟酯（Cefpodoxime Proxetil）、头孢布烯（Ceftibuten）、头孢他啶（Ceftazidime）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢磺啶（Cefsulodin）、拉氧头孢（Latamoxef）等。

头孢噻肟是第一个临床使用的第三代头孢菌素，它对铜绿假单胞菌具有中等强度的活性。头孢甲肟、头孢地嗪、头孢唑肟和头孢曲松的抗菌活性与头孢噻肟相似，均需注射给药，只是药代动力学性质有所不同。头孢克肟、头孢地尼、头孢他美新戊酯、头孢泊肟酯和头孢布烯可以口服。头孢他啶和头孢哌酮对绿脓假单胞菌的抗菌活性好，但需注射给药。头孢磺啶被归入第三代头孢菌素，但其对革兰阴性菌的抗菌活性仅限于绿脓假单胞菌。拉氧头孢是第一个上市的氧杂头孢菌素，其与普通头孢菌素的区别在于5位硫原子被氧原子替代，拉氧头孢对脆弱拟杆菌的抗菌活性强。

（4）第四代头孢菌素　第四代头孢菌素在化学结构上的明显特征是3位存在的季铵基团，该季铵基团与2位羧基形成内盐。第四代头孢菌素可以更快地透过革兰阴性杆菌的外膜，对青霉素结合蛋白有更高的亲合力，对细菌的β-内酰胺酶更稳定；它对革兰阳性球菌有更强的抗菌活性，抗菌谱更广。代表药物有：头孢匹罗（Cefpirome）、头孢吡肟（Cefepime）、头孢唑兰（Cefozopran）、头孢噻利（Cefoselis）、头孢喹肟（Cefquinome）、头孢托罗（Ceftobiprole）等。

上述药物中，头孢喹肟为兽用抗生素。头孢托罗是一种新上市的抗生素，尽管其分子结构中3位没有季铵基团，但由于其对革兰阴性菌和阳性菌都有显著活性，对耐β-内酰胺酶的革兰阳性菌感染尤其有效，包括MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌和耐头孢曲松的肺炎链球菌，因此也被归入第四代头孢菌素。

3.头孢菌素的过敏反应

头孢菌素与青霉素比较，过敏反应发生率较低，且彼此不引起交叉过敏反应。这是由于头孢菌素的β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链为主的各异的抗原决定簇，所以头孢菌素的过敏反应发生率低，且极少发生交叉过敏。

临床药理学研究表明，头孢菌素过敏者，几乎都对青霉素过敏，而对青霉素过敏者，约有10%对头孢菌素过敏，也即头孢菌素类抗生素其过敏发生率为青霉素的10%。我国发布的《抗菌药物临床应用指导原则》中明确指出应用头孢菌素类抗生素无需皮试，但要求在用药前详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史。

4.半合成头孢菌素的构效关系

头孢菌素的构效关系，某些方面与青霉素类极为相似，归纳如下：

（1）1位羧基为活性所必须。如将其酯化，成为前药，可改善吸收，提高生物利用度，进入体内后经水解释放出原药而发挥抗菌作用。

（2）3位乙酰氧甲基被—CH3、一Cl、—CH=CH2或含氮杂环取代，可增强其抗菌活性，并改变其吸收、分布以及对细胞膜的渗透性等药代动力学性质。以带正电荷的季铵基团取代乙酰氧基，增加了药物对细胞膜的穿透力，对β-内酰胺酶亲和性低。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。

（3）5位硫原子用生物电子等排体—O—、—CH2—取代时，分别得到氧头孢菌素和碳头孢菌素。氧头孢菌素结构中氧原子比硫原子体积小，使母环张力增大，抗菌活性增强，特别是对革兰阴性菌的作用更加显著。碳头孢烯为一类新型β-内酰胺抗生素，稳定性增加，具有广谱、耐酶和长效等特性。

（4）7位氢原子以甲氧基替代得到头霉素类，增加了β-内酰胺环的稳定性，增强了对厌氧菌的抗菌活性。

（5）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性。

（6）7位侧链引入亲酯性基团，如苯环、噻吩、环烯基或含氮杂环能增强抗菌活性或扩大抗菌谱。

（7）7位侧链α-碳上引入—SO3H、—NH2、—OH或—COOH等极性基团，同时改变3位取代基，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素，并对铜绿假单胞菌外壁的渗透作用增强，如头孢磺啶。

（8）7位侧链中亚氨基双键的引入，使其产生顺反异构，顺式异构体的侧链部分与β-内酰胺环接近，对β-内酰胺环具有保护作用，扩大抗菌谱并提高抗菌活性。

（9）将7位侧链中亚氨基上的甲氧基上引入羧基，可避免交叉过敏，延长作用时间，如头孢克肟和头孢他啶。

5.半合成头孢菌素的化学合成方法

头孢菌素类的半合成方法与青霉素类似，以7-ACA、7-ADCA、7-ACCA和7-AVCA为母核，在7位或3位接上不同的取代基。合成方法包括：酰氯法、酸酐法和缩合剂法，参见“半合成青霉素的化学合成方法”。