一、青霉素类

1.天然青霉素

青霉素通常通过发酵的方法制备，从青霉菌培养液和头孢菌素发酵液中至少可分离、纯化得到7种天然青霉素，即青霉素G（Benzylpenicillin，或Penicillin G）、青霉素X（p-Hydroxybenzylpenicillin）、青霉素V（Phenoxymethylpenicillin）、青霉素F（2-Pentenylpenicillin）、双氢青霉素F（Pentylpenicillin）、青霉素N（D-4-amino-4-carboxybutylpenicillin）和青霉素K（Heptylpenicillin）。其中以青霉素G的作用最强，产量最高，药效最好，临床常用其钠盐或钾盐。

青霉素钠（Benzylpenicillin Sodium）

化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-7-氧代-6-（2-苯乙酰氨基）-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐；monosodium（2S，5R，6R）-3，3-dimethyl-7-oxo-6-（2-phenylacetamido）-4-thia-1-azabicyclo［3.2.0］heptane-2-carboxylic acid。又名：青霉素G钠、苄基青霉素钠。

本品为无色或白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，有引湿性。本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。本品溶液遇酸、碱、氧化剂或青霉素酶迅速失效，6%水溶液的pH在5～7.5之间。本品水溶液在室温放置易失效，故临床上使用其粉针剂。密闭保存。

青霉素钠是青霉素G的钠盐，青霉素G是第一个临床应用的抗生素，它是从青霉菌（Penicillium notatum）培养液中分离得到的，若在发酵时加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体，可提高其产量。

青霉素类化合物的母核是由四元β-内酰胺环和五元氢化噻唑环组成的稠合环，二个环的张力都比较大，加之青霉素结构中β-内酰胺环中羰基与氮原子上的孤对电子不能形成共轭，其稳定性极差，导致β-内酰胺环具有高度的化学反应性。在酸性条件下，β-内酰胺环发生水解破裂，再在强酸催化下重排生成青霉二酸（Penillic Acid），青霉二酸遇氯化高汞分解为青霉醛酸（Penaldic Acid）和D-青霉胺（D-Pencillamine）。在中性条件下，β-内酰胺环破裂，先生成假青霉素（Pseudopenicillin），再发生异构化生成青霉烯酸（Penicillenic Acid），进而脱去巯基生成青霉醛酸和D-青霉胺。在碱性条件或β-内酰胺酶作用下，β-内酰胺环破裂，生成青霉噻唑酸（Penicilloic Acid），假青霉素水解也可生成青霉噻唑酸。青霉噻唑酸受热脱羧生成去羧青霉噻唑酸，再在酸性条件下分解为青霉醛酸和D-青霉胺。另一方面，青霉噻唑酸可异构化为派那马地酸（Penamaldic Acid），遇强酸作用下分解为青霉醛酸和D-青霉胺，其中的青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。见图14-2。

图14-2　青霉素在酸、碱或β-内酰胺酶条件下的降解途径

从图14-2可知，β-内酰胺环的水解需要酰胺侧链的参与，侧链不同，水解速率差异较大。具有吸电子作用的侧链基团，可以降低羰基侧链的电子云密度，从而起到保护β-内酰胺环的作用。

胃酸的酸性很强，可引起侧链酰胺键的水解和β-内酰胺环开环，使青霉素失活，故青霉素G不能口服，需注射给药。

本品肌注，体内代谢较快，30分钟即可达到血药峰浓度。为延长其作用时间，可将青霉素和丙磺舒（Probenecid）合用，以降低其排泄速率。为减小青霉素对皮肤的刺激性，可将其与分子量较大的胺制成难溶性盐，如普鲁卡因青霉素（Procaine Benzylpenicillin）和苄星青霉素（Benzathine Benzylpenicillin）。将青霉素的羧基酯化做成前药，可提高其生物利用度。

青霉素G的抗菌作用较强，特别是对各种球菌和革兰阳性菌的作用。但青霉素G对大多数革兰阴性菌无效。这与青霉素抗菌机制有关，因为革兰阳性菌细胞壁黏肽含量比革兰阴性菌高，所以青霉素对阳性菌比较敏感。青霉素的抗菌谱窄为其主要缺点之一。

2.半合成青霉素

青霉素存在不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄和过敏反应等缺点。为解决这些问题，人们利用从青霉素发酵液中得到的6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanic Acid，6-APA），进行结构修饰，合成了许多青霉素衍生物，并从中获得许多广谱、高效、耐酶、可口服的半合成青霉素。目前，在临床上应用的半合成青霉素类药物有40余种，按性能大致可分为：耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素，及其与β-内酰胺酶抑制剂的复合物。（1）耐酸青霉素　青霉素V是在青霉素发酵过程中，加入人工合成的前体苯氧乙酸而得到的天然青霉素。青霉素V侧链中含有电负性的氧原子，由于氧原子的诱导效应，降低了羰基氧上的电子云密度，从而阻碍了侧链羰基氧进攻β-内酰胺环，增加了其对酸的稳定性。青霉素V的发现，使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较充分的认识。虽然青霉素V的抗菌活性低于青霉素G，但人们以其为先导化合物，在6位酰胺侧链的α位引入O、N、X等电负性强的原子或基团，得到可口服的半合成青霉素，如阿度西林（Azidocillin）、非奈西林（Pheneticillin）和丙匹西林（Propicillin）。阿度西林是在青霉素的侧链上引入吸电子的叠氮基团所得，与青霉素V相比，具有口服吸收好、对流感嗜血杆菌的活性高等优点。非奈西林和丙匹西林口服吸收良好，血药浓度均比青霉素V高，持续时间比青霉素V长。

（2）耐酶青霉素　伴随着青霉素G的广泛使用，出现了对其不敏感的葡萄球菌，这一结果的产生是由于葡萄球菌产生了β-内酰胺酶，使青霉素分解失效所致。在半合成青霉素的过程中，发现了抗菌活性极低的三苯甲基青霉素对β-内酰胺酶相对稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了其与酶活性中心的结合。根据这一思路设计合成了侧链体积较大的半合成青霉素，得到具有耐酶性质的半合成青霉素，如甲氧西林（Meticillin）和萘夫西林（Nafcillin）。

甲氧西林侧链的邻位有两个较大的甲氧基，可阻止其与β-内酰胺酶的结合，是第一个用于临床的耐酶青霉素。但甲氧西林对酸不稳定，不能口服，必须大剂量注射给药才能保持活性，t1/20.5～1小时，血浆蛋白结合率40%。随着甲氧西林的广泛使用，在临床上很快就出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。这种耐药菌株通过对甲氧西林的蛋白质结合部位（Protein Binding Position，PBP）进行修饰，使细菌对药物不敏感。

苯唑西林（Oxacillin）是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑环取代甲氧西林的苯环，同时在其3位和5位分别引入苯基和甲基，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。苯唑西林是第一个发现的耐酶、耐酸的青霉素，既可口服，也可注射。在苯唑西林结构中苯环的邻位引入氟、氯等卤原子，可进一步提高其耐酶、耐酸性质，并显著改善其药代动力学性质，如氯唑西林（Cloxacillin）、氟氯西林（Flucloxacillin）和双氯西林（Dicloxacillin）。

在β-内酰胺环的C-6位引入含氮七环希夫碱侧链，可增加其对β-内酰胺酶的稳定性，如美西林（Mecillinam）和匹美西林（Pivmecillinam）。匹美西林是一个前药，口服吸收好，在体内快速水解为美西林而发挥抗菌作用。

（3）广谱青霉素　青霉素G对革兰阳性菌的作用较强，对革兰阴性菌的活性较差，因而抗菌谱较窄。从头孢菌发酵液中分离得到的青霉素N，其C-6位侧链上含有D-α-氨基己二酸单酰胺，对革兰阴性菌有较强的抑制作用，但对革兰阳性菌的活性低于青霉素G。进一步的研究显示青霉素N的侧链氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。在此基础上，设计和合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素，从中发现了第一个广谱青霉素氨苄西林（Ampicillin）。氨苄西林对革兰阳性菌和阴性菌均有较强的抑制作用，既可口服，又可注射给药。在氨苄西林侧链苯基的对位引入羟基得到了阿莫西林（Amoxicillin），具有广谱、耐酸、口服吸收好的优点。

通过结构改造得到的其他广谱青霉素还有：羧苄西林（Carbenicillin）、磺苄西林（Sulbenicillin）、哌拉西林（Piperacillin）、阿洛西林（Azlocillin）、美洛西林（Mezlocillin）、匹氨西林（Pivampicillin）、替莫西林（Temocillin）。

羧苄西林和磺苄西林是将氨苄西林的侧链氨基分别用羧基和磺酸基替代而得，对革兰阳性菌、阴性菌均有抑制作用，并且对铜绿假单胞菌和大肠埃希菌也有较强的抑制作用。由于口服不吸收，需注射给药。

哌拉西林、阿洛西林和美洛西林则是在氨苄西林的侧链氨基上引入杂环取代的酰胺基而得到的，抗菌谱广，尤其对铜绿假单胞菌和变异杆菌的作用强。其中哌拉西林还有耐酶的特点。

匹氨西林是运用前药设计方法，将羧基酯化而得到的。匹氨西林具有口服吸收好，生物利用度高等优点。为了提高口服生物利用度，常将β-内酰胺类抗生素的羧基进行酯化修饰。

替莫西林是将青霉素的6-α位引入甲氧基，由于其空间位阻加大，阻碍了β-内酰胺酶对β-内酰胺环的降解作用，具有耐酶、长效的特点。本品对革兰阳性菌不敏感，但对革兰阴性菌有高度抗菌活性，尤其对大肠埃希菌、溶血性链球菌和萘瑟淋球菌等活性较高。本品口服不吸收，需注射给药。

阿莫西林（Amoxicillin）

化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-［（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基］-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸三水合物；（2S，5R，6R）-3，3-dimethyl-6-［（R）-（-）-2-amino-2-（4-hydroxyphenyl）acetamido］-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo［3.2.0］heptane-2-carboxylic acid trihydrate。又名羟氨苄青霉素。

阿莫西林为白色或类白色结晶性粉末，味微苦，在水和甲醇中微溶，在乙醇中几乎不溶。［α］=+290°～+315°（2 mg/ml，水）。

本品侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，其构型为R，临床用其右旋体。阿莫西林化学结构中含有酸性的羧基、弱酸性的酚羟基和碱性的氨基，pKa分别为2.4、7.4和9.6。其0.5%水溶液的pH 3.5～5.5。本品在pH 6的水溶液中比较稳定。

侧链含有游离氨基的β-内酰胺类抗生素，其氨基可作为亲核基团直接进攻β-内酰胺环的羰基，引起聚合反应。聚合速度随结构不同而不同，影响因素主要有β-内酰胺环的稳定性，游离氨基的碱性和空间位阻的影响等。其中阿莫西林的聚合速度是氨苄西林的4.2倍。这是因为阿莫西林结构中存在的酚羟基，对聚合反应有催化作用。

阿莫西林水溶液中含有葡萄糖、山梨醇、磷酸盐、硫酸锌、二乙醇胺等时，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。配伍时需注意。

本品为广谱半合成青霉素，对革兰阳性菌的抗菌作用与青霉素相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，但使用后易产生耐药性。本品对酸稳定性增加，口服后可迅速吸收，血浆蛋白结合率约20%，t1/21～15小时，新生儿、老年和肾功能损害患者的半衰期延长。本品约60%的口服剂量于6小时内以原型随尿排泄，少量经粪便排泄。只有少量被代谢为青霉噻唑酸后经尿排泄。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染（如支气管炎、肺炎）、伤寒、泌尿道感染、皮肤软组织感染及胆道感染等。对引起小儿呼吸道、泌尿道感染的病原菌有高度抗菌活性。

3.青霉素的过敏反应

临床应用青霉素类抗生素时，较多出现过敏反应，包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应、过敏性休克等，统称为青霉素类过敏反应，其中以过敏性休克最为严重。各种给药途径或应用各种制剂都可能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。据1984年日本报道，约0.7%～10%的患者对青霉素过敏，占过敏病人的74%。现在认为青霉素类的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来源于发酵生产过程中带入的蛋白质多肽杂质；内源性过敏原可能来源于青霉素类抗生素生产、贮存和使用过程中，分子自身聚合而形成的高聚合物；但青霉素本身并无抗原性。因此控制杂质含量就可以控制反应发生率。目前普遍认为青霉素中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，由于不同侧链的半合成青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇（青霉噻唑基），因此青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。

4.青霉素类抗生素的构效关系

（1）2位羧基是保持活性的必需基团，当羧基被酯化后成为前药，可改善口服吸收效果，提高生物利用度。酯类前药本身无活性，但在体内可迅速水解成活性型，如匹氨西林。

（2）2位羧基被硫代羧酸或酰胺替代，活性降低；当羧基被还原为羟甲基时，失去抗菌活性。

（3）青霉素母核的双环及环上的三个手性中心的构型对保持活性是必需的，若将其环破坏或改变其中任何一个手性构型，都将导致活性大幅度降低或丧失。

（4）6位酰胺侧链对青霉素类抗生素的抗菌谱、耐酶和耐酸性质影响较大。引入极性基团使之易于透过细胞膜，有利于增强对革兰阴性菌的抗菌作用，扩大抗菌谱，并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力；引入吸电子基团能提高药物对酸的稳定性，口服有效；引入位阻基团能增加药物对β-内酰胺酶的稳定性，可得到耐酶青霉素类。

（5）6位碳原子上的氢用甲氧基取代可增加药物对β-内酰胺酶的稳定性。

（6）3位的二个甲基并非为活性所需的基团。

5.半合成青霉素的化学合成方法

6-氨基青霉烷酸（6-APA）可通过青霉素酰化酶（Penicillin Acylase），在偏碱性条件下酶解青霉素G制得。工业化生产6-APA常用固定化酶法，即用化学方法将青霉素酰化酶固定在载体上，来裂解青霉素G。6-APA是半合成青霉素的主要中间体。

得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有四种。

（1）酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制备成酰氯，在低温、中性或近中性（pH6.5～7.0）条件下与6-APA进行酰化反应。如氨苄西林的制备：

（2）酸酐法：将侧链酸制备成酸酐或混合酸酐后，再与6-APA进行酰化反应。如哌拉西林的制备。

（3）缩合剂法：常用的缩合剂有N，N'-二环己基碳二亚胺（DCC）、N-乙基-N'-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）等。将侧链酸和6-APA在缩合剂的作用下于有机溶剂中进行酰化反应。缩合剂法具有收率高、步骤短等优点，但成本较高。

（4）固相化酶法：将具有催化活性的酶固定在一定的载体上，催化侧链与6-APA进行直接缩合。此法具有工艺简单、收率高等优点，但酶的催化活性是关键。

临床上使用的半合成青霉素均是其钠盐或钾盐。由于β-内酰胺环对碱不太稳定，采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时需小心，以免β-内酰胺环开环。对碱不稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如异辛酸钠、醋酸钠等）反应成盐。如阿莫西林钠。