1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的表面皿过程中，发现了青霉素有明显的抑制革兰阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G广泛用于临床。1945年Brotzu发现头孢菌素，1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，于是对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。与此同时，半合成头孢菌素类也得到飞速发展，相继开发并上市了第二代、第三代和第四代头孢菌素。

β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺环是由四个原子组成，其分子张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。

根据化学结构的不同，β-内酰胺类抗生素可分为青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）以及非典型的β-内酰胺类。β-内酰胺类抗生素的母核结构主要有青霉素类的青霉烷（Penam）、头孢菌素类的头孢烯（Cephem）以及非典型β-内酰胺类抗生素的青霉烯（Penem）、碳青霉烯（Carbapenem）、氧青霉烷（Oxapenam）和单环β-内酰胺（Monobactam）。

临床使用的β-内酰胺类抗生素的基本结构如下：

β-内酰胺类抗生素具有以下结构特点：①分子内均含有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环稠合，如青霉素类的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素类的是氢化噻嗪环，碳青霉烯类的是二氢吡咯环。②除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺稠合环的C-2位上均有一个羧基。③β-内酰胺环羰基α位碳上均有一个酰胺基侧链。④两个稠合环不共平面，青霉素沿N-1和C-5轴折叠，头孢菌素沿N-1和C-6轴折叠。⑤青霉素类和头孢菌素类抗生素的母核上分别有3个和2个手性碳原子，分别可产生8个和4个光学异构体，但抗菌活性最好的绝对构型分别为（2S，5R，6R）和（6R，7R）。β-内酰胺类抗生素的抗菌活性不仅取决于其母核的构型，而且还取决于酰胺侧链上取代基手性中心的类型。

β-内酰胺类抗生素的作用机制，一般认为是抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护微生物不因内部高渗透压而破裂。细菌细胞壁的主要成分是黏肽（Peptidoglycan），它在黏肽转肽酶（Peptidoglycan transpeptidase）的催化下，形成具有网状结构的含糖多肽。β-内酰胺类抗生素作用于黏肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁，因而β-内酰胺类抗生素对细菌具有较高的选择性，而对哺乳动物的毒性较小。此外，由于革兰阳性菌（G+）的细胞壁黏肽含量比革兰阴性菌（G-）高，因此青霉素一般对革兰阳性菌的活性比较高，也造成其抗菌谱比较窄的问题。近年来研究发现β-内酰胺类抗生素的主要作用靶点是青霉素结合蛋白（Penicillin-Binding Proteins，PBPs）。PBPs存在于细菌细胞壁上，对细菌生长和繁殖发挥着重要作用。不同细菌的细胞壁上PBPs的数量和组成不同，不同的β-内酰胺类抗生素与PBPs结合的部位不同，这就导致各种抗生素的抗菌活性存在差异。β-内酰胺类抗生素的作用机制见图14-1。

图14-1　β-内酰胺类抗生素的作用机制