二、逆转录酶抑制剂

逆转录酶（Reverse transcriptase，RT）是HIV复制过程中的一个重要酶，在人类细胞中无此酶存在，针对此酶设计合成的逆转录酶抑制剂（Reverse Transcriptase Inhibitors，RTI）是抗艾滋病药物研究的主要方向之一。逆转录酶抑制剂药物主要有核苷类和非核苷类。

（一）核苷类逆转录酶抑制剂

在发现对逆转录酶有抑制作用的药物以后，人们就着手对已有的核苷类化合物进行研究，希望找到对逆转录酶有抑制作用的化合物。其中发现3'-叠氮基-2'，3'-双脱氧胸腺嘧啶核苷（齐多夫定，AZT）体外对HIV-1有抑制作用。随后用于艾滋病患者的治疗，成为美国FDA批准的第一个用于艾滋病及其相关症状治疗的药物。

齐多夫定（Zidovudine，AZT）

化学名3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷；3'-azido-3'-deoxythymidine，又名叠氮胸苷。

齐多夫定在HIV感染的细胞内通过胞苷激酶及胞苷酸激酶的作用下转化为三磷酸体（AZTTP），以假底物形式竞争HIV逆转录酶，并掺入到正在合成的DNA链中，抑制DNA链的延长，阻碍病毒的复制。齐多夫定在活化细胞内的抗HIV活性显著强于静止细胞，对人体细胞DNA聚合酶作用很小，因而不抑制人体细胞的增殖。

齐多夫定为针状结晶，无臭，易溶于乙醇，难溶于水，遇光分解。齐多夫定副作用有骨髓抑制作用，主要表现为巨细胞性贫血和粒细胞减少。有一定的骨骼肌和心肌毒性。能引起头痛、恶心、呕吐、肌痛等。齐多夫定并不能杀灭病毒，即使在很高的剂量时也只能延缓疾病进展和病毒复制。齐多夫定长期治疗使HIV逆转录酶发生变异而产生耐药。一般推荐齐多夫定与其他作用机制的抗病毒药物联合应用的鸡尾酒疗法，如与蛋白酶抑制剂或者非核苷类逆转录酶抑制剂联用。

齐多夫定主要通过生成无活性的葡萄糖醛酸代谢物而被清除。通过肝脏代谢，特别是通过葡糖醛酸化作用而被清除的药物有可能对齐多夫定的代谢产生影响。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学无影响。阿司匹林、可待因、吗啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、去甲羟基安定、氯羟安定、西咪替丁、安妥明、氨苯砜及异丙肌苷可以通过竞争性抑制葡糖醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢而影响齐多夫定的代谢。当上述药物与齐多夫定联合应用，特别是长期应用时，应充分考虑引起药物相互作用的可能。在体外，核苷结构类似物-利巴韦林可拮抗齐多夫定的抗病毒活性，应避免同时应用。与具有潜在肾毒性或骨髓抑制作用的药物，如全身用喷他咪、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方磺胺甲噁唑、两性霉素、氟胞嘧啶、更昔洛韦、干扰素、长春新碱、长春花碱及阿霉素同时应用，特别在急性期治疗时亦可以使齐多夫定产生不良反应的几率增加。如果上述药物有必要与齐多夫定同时应用，则应特别小心，密切监测肾功能及血液学参数，必要时，其中一种或若干种药物应减量。

齐多夫定的合成是由脱氧胸腺嘧啶核苷为起始原料，和2-氯-1，1，2-三氟三乙胺反应，得到环状化合物，再和叠氮化锂反应制得AZT。

核苷类逆转录酶抑制剂至今已有齐多夫定，去羟肌苷（Didanosine），扎西他滨（Zalcitabine），司坦夫定（Stavudine），拉米夫定（Lamivudine），阿巴卡韦（Abacavir），替诺福韦酯（Tenofovir），恩曲他滨（Emtricitabine）等药物上市。

扎西他滨（Zalcitabine，ddC），其作用机制与齐多夫定相同，在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延长。本品和齐多夫定联用时，有加合和协同的抗病毒作用。通常本品与齐多夫定替换使用或联合使用，可有效抑制病毒的复制和疾病的发展。其主要副作用是周围神经病变。

司坦夫定（Stavudine，d4T）为脱氧胸苷的脱水产物，引入2'，3'-双键。本品对酸稳定，经口服吸收良好。其作用机制和AZT、ddC相似，进入细胞后，在5'位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂的作用。本品对HIV-1和HIV-2有同等抑制作用，对齐多夫定产生耐药性的HIV-病毒株有抑制作用，但骨髓毒性比AZT低10倍以上。本品适用于对齐多夫定、扎西他滨等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。

拉米夫定（Lamivudine，3TC）是双脱氧硫代胞苷化合物。有β-D-（+）及β-L-（-）二种异构体，两种异构都具有较强的抗HIV-1的作用。但其β-L-（-）的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用。其作用机制和齐多夫定相似，在细胞内生成三磷酸酯而发挥活性。3TC对逆转录酶的亲合力大于人DNA聚合酶的亲和力，因而具有选择性作用。本品抗病毒作用强而持久，且能提高机体免疫机能。本品还具有抗乙型肝炎病毒的作用，口服吸收良好，生物利用度可达72%～95%。临床上可单用或与AZT合用治疗病情恶化的晚期HIV感染病人。3TC的骨髓抑制及周围神经毒性比其他几个核苷衍生物都要小，这可能与其对线粒体DNA聚合酶抑制作用很小有关。但3TC的β-D-（+）异构体的骨髓毒性高出β-L-（-）异构体10倍。

去羟肌苷（Didanosine，ddI）是嘌呤核苷类衍生物，进入体内后首先被转变成5'-单磷酸酯的形式，然后在腺嘌呤琥珀酸酯合成酶和裂解酶的作用下生成二脱氧腺苷（Dideoxyadenosine，DDA）的5'-单磷酸酯，再在体内磷酸化酶的作用下生成DDA的三磷酸酯，DDA的三磷酸酯在逆转录酶的作用下掺入到初生HIV病毒的DNA中，终止前病毒DNA的延长而发挥作用。在临床上主要用于治疗不能耐受AZT或对AZT治疗无效的晚期HIV感染的病人。

阿巴卡韦（Abacavir）常用其硫酸盐，临床上和其他药物，如AZT、3TC、d4T等一起合用有很好的协同作用，用于治疗HIV感染的病人。阿巴卡韦口服吸收好（＞75%），能穿过血脑屏障进入脑部和脊髓液，而这些部位正是病毒常在的隐蔽所和病毒重要的复制储存器，这意味着本品可以到达通常抗HIV药物所不能到达的地方从而更有效的抑制HIV病毒。未发现有药物-药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐、不适和皮疹。

（二）非核苷类逆转录酶抑制剂

非核苷类逆转录酶抑制剂（Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NNRTIs）是一类在结构上差异很大，但作用机制相似的化合物。它们能与逆转录酶特异性结合，结合位点与底物结合位点不在同一位置，为非竞争性抑制。核苷类逆转录酶抑制剂药物的副作用导致其临床应用的限制，而非核苷类逆转录酶抑制剂对细胞的毒性很小，并且在极低的浓度时也能抑制病毒的复制。但非核苷类逆转录酶抑制剂容易使逆转录酶产生突变，形成抗药性，因此寻找新非核苷类逆转录酶抑制剂，改善现有药物耐药性已成为抗艾滋病药物的重要研究方向之一。目前已上市的有奈韦拉平（Nevirapine），地拉韦定（Delavirdine），依发韦仑（Efavirenz）三个药物。

奈韦拉平（Nevirapine）

化学名11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并［3，2-b：2'，3'-e］［1，4］-二氮䓬-6-酮；11-Cyclopropyl-5，11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido［3，2-b：2'，3'-e］［1，4］diazepine-6-one。

构效关系研究结果表明：①三个环中，外侧二个环中的一个必须是吡啶环，当这二个环均为吡啶环时，效果最好。因为吡啶环中的氮原子在药物和酶作用时，起到非常重要的作用。②吡啶基的4位须有一个体积小的亲脂性取代基，如奈韦拉平中的甲基；③内酰胺必须有一个游离的氢质子。

奈韦拉平是人免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂。与核苷类抑制剂不同，本品进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶（RT）直接结合并导致此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶的活性。奈韦拉平不与底物或三磷酸核苷产生竞争。

奈韦拉平和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对AZT耐药的HIV病毒株也有效。但是奈韦拉平在使用中最大的问题是快速诱导耐药性。体外试验表明，奈韦拉平一旦和病毒接触，很快就诱导耐药性，抗药病毒株对奈韦拉平的敏感性降低了400倍。临床试验也证实奈韦拉平在用药1～2周内即失去抗病毒作用。本品用于治疗HIV-1感染，应与其他抗HIV-1药物联合用药。也可单独用于预防母婴传播。

成人口服奈韦拉平后快速吸收（＞90%）。奈韦拉平的吸收不受饮食、抗酸药或其他碱性药物的影响（如去羟肌苷）。奈韦拉平在人体内分布广泛，易通过胎盘且可进入乳汁。在血浆浓度为1～10μg/ml时，约60%的奈韦拉平与血浆蛋白结合。奈韦拉平在人体脑脊液中的浓度为其血浆浓度的45%（±5%）。奈韦拉平通过细胞色素P450代谢、产生葡糖醛酸结合物，之后由尿中排出。肾排泄对奈韦拉平原形产物的消除所起作用很小。

奈韦拉平是肝细胞色素P450代谢酶的诱导剂，可以降低主要由CYP3A、CYP2B代谢的药物的血浆浓度。因此如果患者正在接受由CYP3A或CYP2B代谢的药物的一个稳定剂量的治疗，若开始合用本品，前者剂量需要调整。本品与核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定，去羟肌苷，扎西他宾合用时无需调整这些药物的剂量。奈韦拉平会增加肝代谢而降低美沙酮的血浆浓度。因此，美沙酮维持给药的患者合用奈韦拉平时，建议仔细观察戒断综合征征象并对美沙酮的剂量进行相应的调整。利用人的肝细胞微粒体的体外研究表明奈韦拉平水解代谢不受氨苯砜，利福布汀，利福平及甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基恶唑的影响。酮康唑和红霉素可明显抑制奈韦拉平的羟化代谢。

依发韦仑（Efavirenz）是野生型和耐药变异型HIV-1的有效抑制剂，和茚地那韦（Indinavir）合用可显著增加CD4+细胞的数量和减少HIV-RNA的量。在临床上恩非韦仑每天只需服用一次可作为茚地那韦的替代药物，与AZT和3TC合用进行鸡尾酒疗法，可降低鸡尾酒疗法的副作用，减少病人服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童病人都可以使用。