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药物化学
1.10.2.4 第四节 基于其他机制的抗病毒药物
第四节 基于其他机制的抗病毒药物

酞丁安(Taidingan),是我国自行研制的缩氨硫脲类抗病毒药物。具有抗沙眼衣原体和抗疱疹病毒活性。其作用机制主要是抑制病毒DNA和早期蛋白质合成。临床用作滴眼剂治疗各型沙眼,外用油膏治疗单纯疱疹、带状疱疹和尖锐湿疣。

咪喹莫特(Imiquimol)属咪唑喹啉类化合物。是一个小分子免疫调节剂。本品不具有直接抗病毒活性,也不引起直接的、非特异性的细胞溶解破坏作用。其进入体内后通过诱生干扰素和多种细胞因子如白介素(IL-1,IL-6,IL-8)和肿瘤坏死因子(TNFα)而起作用。

缩氨硫脲类化合物,美替沙腙(Metisazone)影响核糖体的翻译,阻断了在细胞核糖体上将mRNA的遗传信息翻译到蛋白质合成中去的过程,从而减少了病毒蛋白质的合成。在这样的情况下,病毒DNA照样产生,宿主细胞也会被破坏,但不产生感染性病毒。美替沙腙可以抗前病毒,包括天花和牛痘,对某些RNA病毒如鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒也有抑制作用。该药物是临床上最早使用的抗病毒药物之一,主要用于治疗牛痘综合征以及天花的预防治疗。但是这些治疗和预防作用目前已很少使用。

福米韦生(Fomivirsen)

d(对-硫代)(G-C-G-T-T-T-G-C-T-C-T-T-C-T-T-C-TT-G-C-G)脱氧核糖核酸钠盐(G:鸟嘌呤 C:胞嘧啶 T:胸腺嘧啶)。

福米韦生是FDA批准上市的第一个反义药物,由21个硫代脱氧核苷酸组成。通过对人类巨细胞病毒(CMV)mRNA的反义抑制发挥特异而强大的抗病毒作用,用于局部治疗艾滋病(AIDS)患者并发的巨细胞病毒视网膜炎。

反义寡核苷酸是一类经人工合成或构建的反义表达载体所表达的寡核苷酸片段,长度多为15~30个核苷酸,通过碱基互补原理,干扰DNA的解旋、复制、转录、mRNA的剪接加工乃至输出和翻译等各个环节,从而调节细胞的生长、分化等。其优点在于其理论上的高度靶特异性(碱基互补)、设计容易且合成简单,还具有高度的局部性和针对性。这都是常规药物设计所不能比拟的,因而具有巨大的吸引力和研究价值。传统药物大多与蛋白质结合,从而影响蛋白质的功能。相比之下,反义试剂在mRNA和DNA水平上发挥作用,阻止其编码蛋白质。

巨细胞病毒(CMV)侵袭视网膜上的靶细胞,利用宿主细胞进行病毒自我复制而致病。对于免疫功能正常者,CMV通常引起轻度或无症状性感染,不需治疗。而对免疫功能受损者,如AIDS病人,CMV可导致视网膜炎。福米韦生可与人类CMV mRNA的特异序列互补结合,形成杂交分子,然后被RNA酶识别,使mRNA水解失活,而福米韦生自身不受影响,可继续与另一mRNA的特异序列杂交产生同样的作用,最终使CMV复制所必需的蛋白质合成受阻,从而发挥特异而强大的抗病毒作用(图13-3)。在细胞培养中,福米韦生对人类CMV病毒株AD169的EC50为0.37μmol/L。此EC50为更昔洛韦的1/30~1/90,其EC99为更昔洛韦的1/16。

本品适用于艾滋病患者的巨细胞病毒性视网膜炎对其他同类抗病毒药物治疗无效的情况。但是,本品与以前上市的同类药物一样,不能治愈CMV视网膜炎,因为本品只提供眼睛局部治疗作用,故对全身的CMV无效。给药方式为在局部麻醉和抗微生物药物之后,患眼玻璃体内注射。推荐治疗方案为第1个月每15天玻璃体内注射福米韦生330μg,以后每月给药1次。福米韦生禁用于2~4周内使用西多福韦治疗的病人,以免增加发生眼内炎的危险性。