二、唑类抗真菌药

1.唑类药物的发展

唑类抗真菌药物是目前抗真菌药物中最大的一类药物，始于20世纪60年代的后期，不仅有外用的药物，而且还有口服和静脉注射用的药物。

唑类药物的化学结构特征是，带有一个五元芳香环，该环含有两个或三个氮原子，含有两个氮原子为咪唑类，三个氮原子为三唑类。唑环通过N-1连接到一个侧链上，该侧链至少含一个芳香环。

克霉唑（Clotrimazole）、益康唑（Econazole）和咪康唑（Miconazole）是唑类抗真菌药物中最早用于临床的药物。在体外均有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用。对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。但是这些药物局部使用非常有效，而在口服或静脉注射给药时，由于在体内很快代谢失活，导致较低的口服生物利用度及较差的持续性血浆浓度。

为进一步增加代谢稳定性，以改善口服生物利用度和维持血浆药物浓度。人们对该类药物进行了进一步结构改造，得到了第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑（Ketoconazole）。

和早期的咪唑类抗真菌药物相比较，酮康唑对代谢比较稳定，口服生物利用度较好。酮康唑既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可口服又可外用，长期服用未见有耐药菌株，对免疫功能低下的患者，还可预防真菌性疾病。但酮康唑的副作用比较大，主要是肝脏毒性和对激素合成的抑制作用，使其临床应用受到了限制。

在对咪唑类药物研究时发现，咪唑基可能是引起这些化合物易于被代谢的主要原因。经过结构改造，发现1，2，4-三氮唑类结构具有很好的应用价值，于是相继开发了一些三氮唑类抗真菌药物。

1980年，美国辉瑞公司合成了双三唑的化合物氟康唑（Fluconazol），具有广泛的抗真菌谱，口服和静脉注射对各种动物真菌感染有效。体外无活性，但体内抗真菌活性是酮康唑的5～20倍。

由于氟康唑的研究成功，人们开始转向对三氮唑抗真菌药物的研究。伊曲康唑（Itraconazole）是继氟康唑后上市的另一个三唑类抗真菌药物，其化学结构与酮康唑基本相似，体内、外抗真菌作用比酮康唑强。除了能治疗芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆病外，对烟曲霉菌也有抑制作用。伊曲康唑口服吸收好，脂溶性比较强，在体内某些脏器，如肺、肾及上皮组织中浓度较高。但是与蛋白结合率较高。伊曲康唑在体内半衰期约为20小时。用药2～4周后半衰期约为30小时，在体内代谢产生羟基伊曲康唑，活性比伊曲康唑更强，但半衰期比伊曲康唑短。同为三唑类抗菌药物的还有特康唑（Terconazole）和伏立康唑（Voriconazole）。

2.作用机制

固醇是真菌和哺乳动物细胞膜很重要的结构成分，同时对于细胞膜上酶和离子转运蛋白行使正确的功能起着重要的作用。真菌与哺乳动物之间的区别是二者的细胞膜包含的固醇不同。哺乳动物细胞膜的固醇是胆固醇，而真菌中则是麦角固醇。虽然这两种固醇很相似，但它们的侧链有轻微的不同，麦角固醇在B环多了一个双键，因此它的环系统要稍微平一些。

所有的唑类药物都通过抑制14α-去甲基酶来抑制麦角固醇的生物合成。唑的N原子可以与CYP450酶的辅基亚铁血红素形成一个键，形成键的位置通常由活性氧原子占据。唑类抗真菌药的其余部分与脱辅基蛋白结合并相互作用，在某种意义上，这种作用决定了该药物对真菌去甲基酶和其他CYP450酶的相对选择性（图12-6）。

图12-6　酮康唑/CYP450结合机制

抑制14α-去甲基酶的结果是聚集到真菌细胞膜的固醇依然带有甲基基团。这些固醇没有正常的膜麦角固醇所具有的准确的形状和物理特性。这会导致膜的渗透性改变，发生泄漏，并使膜中蛋白的功能失常，从而导致真菌细胞死亡。哺乳动物细胞膜中的生物合成也需要CYP45014α-去甲基酶的参与，为什么含14α-甲基的固醇不会积聚到人的细胞膜上呢？原因在于对于不同来源的相同的酶抑制强度不同。对于来自白色念球菌的酶，酮康唑的IC50值为10-9M，而对于人类来源的酶，IC50值为10-6M。对该酶抑制强度的三个数量级的差距，为治疗应用提供了基础。

3.代谢及药物相互作用

唑类全身性抗真菌药物的主要代谢途是在CYP450酶系统的参与下进行的，一般都能很快被代谢，代谢物无活性。酮康唑的代谢途径见图12-7。

尽管在体外，该类药物与人CYP450酶的亲和力比与真菌14α-去甲基酶的亲和力要低，但是在临床上，它们确实会被该酶代谢。大约有95%的酮康唑会被该酶代谢，主要在CYP3A4的作用下进行。同样，伊曲康唑也可能被CYP3A4代谢（80%～90%）氟康唑是个特例，其剂量的10%被代谢掉，其余的药物不经改变就被排出。唑类药物与其他药物之间的相互作用，有可能是通过酶的竞争抑制发生的。因此，与一些治疗范围窄，或有潜在毒性的药物一起使用时，一定要慎重。

图12-7　酮康唑的代谢途径

酮康唑可以抑制非镇静型抗组胺药物特非那定的代谢，因此有可能引起心动过速性心律不齐；可以与消化道动力药西沙必利发生药物间交互作用；与催眠药三唑仑同时服用，会引起三唑仑曲线下面积（AUC）增高22倍，半衰期延长7倍。与CYP3A4的诱导剂同时服用，如苯妥英、卡巴咪嗪和利福平，可以导致酮康唑的水平下降约50%。

酮康唑与环孢霉素同时服用，最高可以使环孢霉素的使用剂量降低80%。环孢霉素是一种免疫抑制剂，但治疗费用昂贵，如与酮康唑配伍利于降低治疗成本。

伊曲康唑与酮康唑类似，口服后，可以被CYP3A4代谢，如果与CYP3A4的诱导剂如苯妥英、卡巴咪嗪和利福平同时服用，则其水平会大大下降。与HMG-CoA（3-羧基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂洛伐他汀和辛伐他汀配伍，伊曲康唑的曲线下面积可增加20倍。这种交互作用在临床上有重要意义，因为同时服用伊曲康唑，洛伐他汀和辛伐他汀治疗所引起的横纹肌溶解的风险会增加。伊曲康唑可使三唑仑的曲线下面积增加27倍，对咪达唑仑消除有类似的效果。不过，伊曲康唑对于安定的消除好像没有影响。同酮康唑类似，伊曲康唑对于CYP2C9介导的华法林和苯妥英的代谢没有作用或作用很小。

氟康唑与酮康唑和伊曲康唑的不同之处在于，口服或者静脉注射氟康唑，它的生物利用度是相同的。还有一点不同就是，氟康唑对于细胞色素CYP450介导的药物代谢的抑制是通过抑制CYP2C9发生的，而与其他的全身性唑类药物相比，对CYP3A4的抑制作用要弱一些。比如，氟康唑可以使（S）-华法林（对映异构体）的曲线下面积增加一倍，而且大大延长接受华法林抗凝血剂治疗的患者的凝血时间。因为华法林的治疗指数很狭窄，并且过度的抗凝作用极其有害，因此这种交互作用有临床意义。氟康唑也可以减少CYP2C9的底物苯妥英的代谢，后者是一种抗癫痫制剂，治疗指数也很狭窄。与氟康唑同时使用，苯妥英的曲线下面积可以增加75%～150%，具体数值取决于氟康唑的剂量，这种疗法可以引起不良反应，并已有报道。氟康唑也可以抑制CYP3A4，但不如酮康唑和伊曲康唑作用强。

硝酸益康唑（Econazole Nitrate）

化学名为1-［2-［（4-氯苯基）甲氧基］-2-（2，4-二氯苯基）乙基］-1H-咪唑硝酸盐；1-［2-［（4-chlorophenyl）methoxy］-2-（2，4-dichlorophenyl）ethyl］-1H-imidazole nitrate）。

本品为白色至微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭。在甲醇中易溶，在三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解。mp.163～167℃，熔融时同时分解。

益康唑的结构中，C-1是手性碳，具有旋光性，临床使用消旋体。加硫酸及二苯胺，显深蓝色。用氧瓶燃烧法进行有机破坏后，具氯化物的鉴别反应。本品性质较稳定，宜密封保存。

本品为广谱抗真菌药，对皮肤癣菌、酵母菌、双相型真菌、曲菌均有抑制或杀灭作用，毒副作用小，疗效较好。其主要用于念珠菌引起的阴道炎和皮肤癣等的治疗。

氟康唑（Fluconazol）

化学名为α-（2，4-二氟苯基）-α-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇；α-（2，4-difluorophenyl）-α-（1H-1，2，4-triazol-1-ylmethyl）-1H-1，2，4-triazole-1-ethanol。

氟康唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭或微带特异臭，味苦。在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在二氯甲烷、水或醋酸中微溶，在乙醚中不溶。mp.137～141℃。

氟康唑为氟代三唑类广谱抗真菌药，抗菌谱与酮康唑相似，对曲霉菌、皮炎芽生菌、白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等多种真菌病有治疗作用。对深部感染真菌有效，抗真菌作用强，动物试验表明，氟康唑对全身性白色念珠菌病的疗效比酮康唑强20倍（大鼠）及100倍（小鼠）。此外，氟康唑可透过血脑屏障，而酮康唑则不能，因而氟康唑更适用于治疗脑内感染疾病。

临床上氟康唑可以口服，口服生物利用度高，也可以静脉注射给药，静注后血浆内药物可达90%以上，在人体内半衰期约为17～34小时。氟康唑在体内很少被代谢，几乎全部以原形经肾脏排泄，因而也可以用于肾及尿路的真菌感染治疗。主要用于念珠球菌病和隐球菌病的治疗，对癌症患者的口咽念珠菌感染也有效。