六、抗菌增效剂

在寻找抗疟药研究中，发现5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶有抑制作用，其中，甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP）对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有广泛的抑制作用，其作用机制为可逆性地抑制二氢叶酸还原酶（图12-5）。当将甲氧苄啶和磺胺类药物或某些抗生素合用时，可增强他们的抗菌作用。目前临床上用得最多的是将甲氧苄啶和磺胺甲噁唑（SMZ）组成复方新诺明，广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。磺胺类药物与甲氧苄啶的合用是通过对叶酸代谢过程中两个不同的酶抑制而产生的结果。

磺胺嘧啶（Sulfadiazine）

化学名为N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺；N-2-pyrimidinyl-4-amino-benzenesulfonamide。

本品为白色或类白色的结晶或粉未；无臭，无味；遇光色渐变暗。mp.252～258℃（分解）。在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在氢氧化钠试液或氨试液中易溶，在稀盐酸中溶解。

磺胺嘧啶可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。铜盐呈黄绿色，放置后为紫色。其钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀；与硝酸银溶液反应生成磺胺嘧啶银。

磺胺嘧啶的芳伯氨基易被空气氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速，特别是其钠盐在碱性条件下更易被氧化。因此，应遮光、密封保存。

本品的钠盐针剂为碱性（pH为8.5～10.5），与酸性药物如维生素C合用可析出结晶，特别是尿路结晶。

磺胺嘧啶具抗菌作用及收敛作用，优点是制菌力强，口服吸收完全，血药浓度较高，血浆蛋白结合率（20%～55%）较低。口服4小时后血药浓度的50%以上可渗入脑脊液，为治疗和预防流脑的首选药物。其体内乙酰化作用（15%～40%）、毒副作用较其他磺胺类药物为低。用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对铜绿假单胞菌、溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠埃希菌、痢疾杆菌均有抑制作用。

磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）

化学名为N-（5-甲基-3-异噁唑基）-4-氨基苯磺酰胺；N-（5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide，又名新诺明（Sinomine）。

磺胺甲噁唑为白色结晶性粉未；无臭，味微苦。mp.168～172℃，在水中几乎不溶；在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。

磺胺甲噁唑抗菌谱与磺胺嘧啶相似，口服易吸收，分布于全身组织和体液，血浆蛋白结合率65%，排泄较慢，t1/26～12小时，一次给药有效浓度可维持12小时，主要用于尿路感染、外伤及软组织感染、呼吸道感染等。本品体内乙酰化率较高（60%），乙酰化物溶解度小，易在肾小管中析出结晶，造成尿路损伤，故长期服用需与NaHCO3同服以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中溶解度。本品与TMP合用作用增强，为目前应用较广的磺胺类药物。

磺胺甲噁唑能通过胎盘进入胎儿循环，并以低浓度分泌至乳汁，因此孕期及哺乳期妇女用药应予注意。

甲氧苄啶（Trimethoprim）

化学名：5-［（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基］-2，4-嘧啶二胺；5-［（3，4，5-trimethoxyphenyl）-methyl］-2，4-pyrimidinediamine。又名甲氧苄胺嘧啶，TMP。

甲氧苄啶为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.199～203℃，在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。

甲氧苄啶具弱碱性，加稀硫酸溶解后，加入碘-碘化钾试液即生成棕褐色沉淀。本品分子中具芳伯氨基结构，在空气中易发生自动氧化，在日光及重金属催化下，氧化加速。因此，本品应遮光，密封保存。

由于本品几乎不溶于水，故配制注射剂时一般制成乳酸盐而溶于水，其pH为3.5～5.5，为了保证其稳定性，当与碱性药物合用时，应注意配伍变化。

甲氧苄啶的抗菌谱和磺胺药物相似，抗菌作用强，对多种革兰阳性和阴性细菌有效。最低抑菌浓度常低于10mg/L，单用时易引起细菌产生耐药性。

甲氧苄啶与磺胺药物合用，可使细菌的叶酸代谢被双重阻断，增强磺胺药物的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。而且，可减少耐药菌株的产生，对磺胺药物已有耐药的菌株也可被抑制。甲氧苄啶还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。

本品口服后几乎可完全吸收，广泛分布于全身组织和体液，其在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度，在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4～1/2，t1/28～11小时。本品10%～20%在肝中代谢，大部分原药由尿排出。该药可通过胎盘，并分泌于乳汁。

甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可以与长效磺胺合用，用于耐药恶性疟疾的防治。

本品不宜与抗肿瘤药及其他叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）等同时服用。