二、5-HT 3受体拮抗剂

5-羟色胺（5-HT）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT受体分成3个亚型（有学者分为7个亚型）。临床上发现用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺只有在高剂量时可对抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐有效。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。

在20世纪80年代发现了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用后，咔唑酮曼尼希碱成为第一个新先导化合物，随后开发了昂丹司琼（Ondansetron）作为止吐药。初步研究有较好的拮抗5-HT3受体作用，随后的研究工作进展非常迅速：1987年发表了初步的药理研究，1988年即进入临床研究，1990年率先在法国、英国上市，成为这类止吐药中上市的第一个药物。

昂丹司琼是在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药的代表。现已取代了传统的止吐药在抗癌治疗方面的应用，取得了很大的成功，被认为是治疗因癌症化学治疗和放射治疗引起的呕吐的重大进展。

近年来发现了影响呕吐反射弧的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体的5-HT3亚型，主要分布在肠道，在中枢神经系统相对较少。由此开发出新型的5-HT3受体拮抗剂，适用于癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐，所以在临床上被广泛使用。

从吲哚的衍生物中还得到了若干个5-HT3受体拮抗剂，现已上市的格拉司琼（Granisetron）和托烷司琼（Tropisetron）等。这类化合物都有吲哚甲酰胺或其电子等排体吲哚甲酸酯的结构；连接的脂杂环大都较为复杂，通常接的是托品烷或类似的含氮双环，估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关。可把这些化合物看作是把可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。

格拉司琼是最早发现拮抗5-HT3受体作用的化合物之一，但其开发的进度较昂丹司琼慢，直到1991年才上市。上市后，由于其剂量小，半衰期较长，每日仅需注射一次，销售量迅速扩大。本品具高选择性和高效性，作用持续时间长，对中枢和外周的5-HT3受体有较强的拮抗作用，对其他5-HT1、5-HT2、多巴胺D2或肾上腺素α受体等仅具轻微或几无亲和性，与5-HT3受体的亲和力比其他受体高113万倍。本品主要经肝脏代谢，与代谢的同功酶系CYPlA2、CYP2D6和CYP3A4抑制剂的相互作用不大。

托烷司琼对外周神经元和中枢神经内5-HT3受体具高选择性拮抗作用，其双重阻断呕吐反射的介质的化学传递，既阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体兴奋，且直接影响中枢神经系统内5-HT3受体转递的迷走神经传入后区的作用。对预防癌症化疗的呕吐有高效。

昂丹司琼（Ondansetron）

化学名为2，3-二氢-9-甲基-3-［（2-甲基咪唑-1-基）甲基］-4（1H）-咔唑酮；1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-［（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl］-4H-carbazol-4-one。又名奥丹西隆、枢复宁、Zofran。

本品常用其二水合盐酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，mp.178.5～179.5℃（分解）。碱基的pKa（HB+）7.4。

昂丹司琼的咔唑环上的3位碳具有手性，其中（R）-异构体的活性较大，临床上使用外消旋体。

昂丹司琼可静注或口服，口服的生物利用度为60%。口服后吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢，尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量羟基化和去甲基代谢物。

本品为强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂。对5-HT1、5-HT2，肾上腺素α1、α2、β1，胆碱，GABA，组胺H1、H2，神经激肽等受体都无拮抗作用。癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射。昂丹司琼可有效地对抗该过程。本品可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌症病人的药物治疗，其止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的1%；无锥体外系的副作用，毒副作用极小。本品还用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。

昂丹司琼的合成可从邻溴代苯胺出发，用经典的咔唑酮的合成方法得到三环的咔唑酮-4，然后进行氨甲基化（曼尼希反应），接上二甲氨基甲基，季胺化后，连上咪唑环，最后成盐酸盐。其合成路线如下：

（沈阳药科大学　　孙铁民）