二、5-HT 4受体激动剂

在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（Clebopride）、达佐必利（Dazopride）、西沙必利（Cisapride）、阿立必利（Lizapride）、西尼必利（Cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。

西沙必利是从止吐药甲氧氯普胺的结构改造得到的。甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂，故具有中枢锥体外系的副作用。针对其缺点研究者从甲氧氯普胺出发。考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（—NH—CH2CH2—O—），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对甲氧氯普胺的侧链进行替换。在得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后，利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺的衍生物。

随后进行了初步的药理实验，经多巴胺D2受体、S2受体、α1受体的结合试验、Coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿扑吗啡（致吐药）的拮抗试验后，其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体。这可望得到无锥体外系副作用的该类药物。在初步的构效关系研究后，从中选择了西沙必利（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发，最终得到了促动力药西沙必利。

西沙必利（Cisapride）

化学名为（±）顺式-4-氨基-5-氯-N-［1-［3-（4-氟苯氧基）丙基］-3-甲氧基-4-哌啶基］-2-甲氧基苯甲酰胺水合物；cis-4-amino-5-chloro-N-［1-［3-（4-fluorophenoxy）propyl］-3-methoxy-4-piperidinyl］-2-methoxybenzamide。又名普瑞博思、Preputsid。

本品是苯甲酰胺的衍生物。分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧，故为顺式。这两个基团连接的哌啶环上的碳原子均有手性，有四个光学异构体。药用其顺式的两个外消旋体。

西沙必利是白色或类白色结晶性粉末，无臭。易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺，溶于二氯甲烷，难溶于乙醇和乙酸乙酯，几乎不溶于水。mp.140℃。本品有同质多晶现象。

西沙必利口服后，在胃肠道被迅速吸收，在肝脏发生首过效应。主要的代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应，得到去烃基西沙必利和羟基西沙必利。西沙必利经细胞色素P450中的3A4进行氧化代谢，如与其他CYP3A4抑制剂合用，会抑制西沙必利的代谢，使其血浆水平显著升高，发生QT期延长等严重心脏不良反应。

西沙必利百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出。消除半衰期在7～10小时之间。

西沙必利可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有锥体外系的副作用。研究表明，西沙必利既不激活乙酰胆碱受体，也不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）。西沙必利不通过作用于目前人们熟知的受体（如多巴胺D2受体，α、β-肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺H1和H2受体及阿片μ受体等）。新的研究显示，西沙必利的作用可能是激活了一种新发现的5-羟色胺受体（5-HT4受体）而起作用。

西沙必利对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。西沙必利上市后获得很大成功，到1995年已由英国药典和欧洲药典收载，在世界主要的国家都已上市。

在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙必利可延长心脏QT间隔，可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。在2000年，美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定取消该品的上市许可，待进一步研究后再重新审查。

该品在我国于1998年上市，现药政部门已将此品限制在医院里使用，并修改药品说明书，应使用最低有效剂量，警惕西沙必利引起心律失常，正在使用其它有助于发生心律失常的药物的病人应禁用西沙必利。本品从上市到部分国家取消上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对药品的安全使用是不可缺少的。

西沙必利在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征，具有类似化学结构的同类药物还有近年来上市的伊托必利（Itopride）、莫沙必利（Mosapride）等，也作为促动力药使用。伊托必利在30倍西沙必利的剂量下不导致QT间期延长和室性心律失常，而且其代谢不依赖细胞色素P450。莫沙必利没有与导致尖端扭转性室性心动过速相似的电生理特性。莫沙必利成为该类药物中唯一进入国家基本药物（2004）的品种。

莫沙必利为新型胃动力药物，由于从分子结构上进行了优化，克服了西沙必利的心脏副作用，无导致QT间期延长和室性心律失常作用。是强效、选择性5-HT4受体激动剂，能促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌。虽与西沙必利结构相似，同为苯酰胺衍生物和具有相似的药理作用机制，与西沙必利不同的是本品选择作用于上消化道，对结肠运动无影响，特别是与多巴胺D2受体无亲和力，肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲合力，故不良反应较少。无因多巴胺D2受体拮抗导致的锥体外系反应和催乳素分泌增多的副作用，耐受性好。

莫沙必利在肝脏中由CYP3A4酶代谢，其主要代谢产物为脱4-氟苄基莫沙必利，后者具有5-HT3受体阻断作用。

伊托必利（Itopride）也是一种新型的胃动力药，具有阻断多巴胺D2受体活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性的促胃肠动力药物，其在中枢神经系统分布少，无锥体外系副作用，也无致室性心律失常作用及其他严重药物不良反应，在30倍西沙必利的剂量下不导致QT间期延长和室性心律失常。

本品口服吸收完全迅速，血浆峰浓度约为0.73μg·ml-1，与剂量呈线性关系，相对生物利用度为60%，不受进食的影响。本品在肝脏的代谢不依赖于细胞色素P450，主要经肝脏黄素单氧化物酶途径（flavinemonoxygenase pathway），其二甲氨基基团发生代谢，包括N-2去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-2氧化物形式。

临床应用主要用于功能性消化不良和慢性胃炎患者因胃肠动力下降引起的胃饱胀感、上腹痛、厌食、烧心、恶心和呕吐等消化道症状的治疗。