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1972年，瑞典的Hssle公司研究抑制胃酸的药物时，通过大量的随机筛选，发现曾用作抗病毒药物筛选的化合物——毗啶硫代乙酰胺，具有初步的抑制胃酸的作用。因该化合物对肝脏的毒性较大，人们认为毒性可能是化合物中的硫代酰胺结构所致，于是改用硫醚化合物。作了一系列氨基换成咪唑环的衍生物，发现苯并咪唑衍生物（H-7767）的作用较优。以此为基础，将结构分为X—Y—Z三部分进行改造研究，发现含亚砜连接链和苯并咪唑环结构的替莫拉唑（Timoprazole）抗酸分泌的作用很强，但它阻断甲状腺对碘的摄取，而失去临床价值。为分离阻断碘摄取作用，达到主副作用分离，再进行结构改造，在两个环上引入合适取代基得到吡考拉唑（Picoprazole），消除了该副作用。以后发现吡考拉唑抗酸分泌作用是抑制H+/K+-ATP酶的结果，但不拮抗H2受体，从而开辟了H+/K+-ATP酶抑制剂研究开发的新领域。

在吡考拉唑的结构基础上，又作了进一步改造。通过一系列吡考拉唑衍生物的合成和构效关系研究，发现增加吡啶环上的给电子基，可增加吡啶环的pKa，同时增加对质子泵的抑制能力。这一系列的研究最终得到了奥美拉唑（Omeprazole）。

化学名为5-甲氧基-2［［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基］亚硫酰基］-1H-苯并咪唑；5-methoxy-2［［（4-methoxy-3，5-dimethyl-2-pyridinyl）methyl］sulfinyl］-1H-benzimidazole。

奥美拉唑在肝脏代谢，主要由P450的亚型CYP2C19代谢。代谢产物较多：有在苯并咪唑环6位上羟基化后，进一步葡萄糖醛酸结合的产物；两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物；吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，及进一步氧化生成二羧酸的代谢产物；还有少数成砜或硫醚的产物。在肝脏代谢后，很快通过肾脏排出。

奥美拉唑能抑制细胞色素P450系统，可能改变一些受该酶系统代谢的药物的体内代谢。可能延长地西泮、苯妥英、华法林等药物的体内作用时间。在药物合用时，必需注意药物间的相互影响。此外，质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂一样，因为可抑制胃酸的分泌，可减少胃的酸度，可能会对同时服用的药物在胃部的吸收有影响。

本品对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用。对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸刺激引起的胃酸分泌也很强的抑制作用。在治疗胃和十二指肠溃疡的愈合率、症状缓解程度、疗程长短、耐受性和复发率方面均优于H2受体拮抗剂西咪替丁和雷尼替丁。口服本品生物利用度54%，t1/21小时，给药16小时后大部分从体内排出，几乎全部以代谢物形式排出。

奥美拉唑为非可逆质子泵抑制剂。作用机制为：由于奥美拉唑具较弱的碱性，可集中于壁细胞低pH值的泌酸小管口，在酸质子对苯并咪唑环上N原子的催化下，发生分子内的亲核反应，即进行Smiles重排，形成两种不易通过膜的活性形式次磺酸和次磺酰胺，然后与H+/K+-ATP酶上Cys813和Cys892的巯基共价结合，形成二硫化酶抑制剂复合物，因此奥美拉唑可看成是两种活性物的前药，表现出选择性和专一性的抑制胃酸分泌作用。酶-抑制剂复合物在pH＜6时相当稳定，虽然可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物相竞争而复活，但在壁细胞酸性空室中谷胱甘肽是极少的，故抑酶作用持久。复活生成的代谢物，经碱催化的Smiles重排得硫醚化合物，在肝脏可再被氧化成奥美拉唑。这种奥美拉唑体内循环（图10-1），称为前药循环（prodrug cycle）。体外试验表明奥美拉唑对幽门螺杆菌有抑制作用，也是这二种活性形式与该菌脲酶上半胱氨酸的巯基结合的结果。

从奥美拉唑的作用机制可知，其活性的形式“次磺酰胺”并无手性，故一直认为奥美拉唑的立体异构体具有相同的疗效。在分离出立体异构体后，深入的研究发现，奥美拉唑的S-异构体的活性更强。S-型异构体（艾索美拉唑，Esomeprazole）比R-型异构体在体内的代谢更慢并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度更高，维持时间更长，因此有着更优良的药理性质。艾索美拉唑可用拆分法制得。该药现已上市。

本品的合成是通过2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与3，5-二甲基-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶反应得到关键中间体（Ⅰ），再以间-氯过氧苯甲酸（MCPBA）将硫醚氧化成亚砜即得奥美拉唑。

艾索美拉唑的合成可从消旋奥美拉唑出发，通过柱层析拆分而得。小规模的可直接用手性柱；工业规模的可接上拆分必需的手性辅助基，用反相柱分离后再除去辅助基，得到艾索美拉唑。另一个工业方法是采用不对称氧化合成。使用手性配体（D）-酒石酸二乙酯，可实现硫醚的不对称氧化，以99.99%ee值得到艾索美拉唑，反应式如下：

研究表明H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁伸入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，由α和β二个亚单位组成，α亚单位作为触酶，使ATP水解，产生能量输出H+离子，故H+/K+-ATP酶又称为质子泵。质子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种因素引起的胃酸分泌，效果明显优于H2受体拮抗剂。根据质子泵抑制剂与H+/K+-ATP酶作用的不同方式，分为可逆型和不可逆型两大类，其中不可逆型的研究开发相对较成熟，已有多个新药上市。

在第一个质子泵抑制剂奥美拉唑成功问世之后，出现了一些类似药物。这些药物的结构都由吡啶甲基、苯并咪唑、亚砜结构三部分构成，其结构都十分相似，仅在吡啶和苯并咪唑上的取代基不同。主要有兰索拉唑（Lansoprazole）、泮托拉唑（Pantoprazole）、雷贝拉唑（Rabeprazole）。

兰索拉唑的结构与奥美拉唑相似，结构的区别在苯并咪唑环上的苯环上无取代，而吡啶环上引入了氟原子。理化性质也与奥美拉唑相似，本品在酸性情况下不稳定，通常作成肠溶制剂，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病。

兰索拉唑口服可快速吸收，1.5小时可达血浓峰值，生物利用度可超过80%。

兰索拉唑的S（-）异构体不易代谢，有较高的最大血药浓度（Cmax）、血药浓度时间曲线下面积（AUC）和代谢比。但现未见单一光学异构体上市的报道。

泮托拉唑的结构与奥美拉唑相比较，在苯并咪唑和吡啶两个环系上的取代基都有不同。本品呈弱碱性，通常以钠盐的形式使用。在弱酸环境中比同类药物更稳定，被激活后仅与质子泵上活化部位的两个位点结合，从分子水平上体现出与质子泵结合的高度选择性。

泮托拉唑除抑制胃酸分泌外，还能减少胃液的分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及活性。此外，尚可抑制幽门螺杆菌的生长，与抗菌药联用能彻底根除幽门螺杆菌。

泮托拉唑生物利用度相对稳定，约77%，不受食物和其他抗酸剂的影响。药物在肝内经P450酶代谢，可能是氧化脱甲氧基，然后经硫酸酯结合后，经肾脏排出。

泮托拉唑也具有两个手性异构体。药动学的研究结果表明，在大鼠灌胃和静注给予泮托拉唑后，在体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化，转化率分别为28.1%和36.3%。，而且两对映体在药代动力学上存在立体选择性差异。但未见单一异构体作为药物的报道。

雷贝拉唑钠（Sodium Rabeprazole）是在兰索拉唑的基础上发展起来的，不同之处只是在吡啶环上的4位延长了侧链。

雷贝拉唑钠具有很强的胃酸分泌抑制作用和较强的抗幽门螺杆菌作用，可在几个位点攻击幽门螺杆菌，可非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的脲酶。

与奥美拉唑相比，本品是更有效的H+/K+-ATP酶及酸分泌抑制剂，对质子泵的抑制速度快于同类的其他产品。

雷贝拉唑钠口服后吸收迅速，半衰期约1小时，血浆蛋白结合率为94.8%～97.5%。雷贝拉唑钠的代谢主要经非酶途径，即形成非活性的硫醚羧酸，及其与葡萄糖醛酸结合的代谢物后，由尿排泄，仅有少量经CYP2C19和3A4代谢为去甲基雷贝拉唑和砜类代谢物。因此与受CYP2C19和3A4、CYP1A代谢的药物合用，无临床意义的相互作用，仅影响少数依赖于胃部pH吸收的药物。本品与其他药物间的相互作用较少。

由于雷贝拉唑钠与先前上市的质子泵抑制剂相比，高效、速效、安全。在用于防治胃酸相关性疾病，尤其是缓解症状、治愈黏膜损害的临床疗效方面，有突出的优点，被人誉作“质子泵抑制剂的新突破”。